研究背景
转移到其他器官的直肠或结肠的癌症（转移性结直肠癌）是一种经常发生，但是通常不能通过手术治疗的疾病。主要的治疗手段是化疗、靶向治疗（例如表皮生长因子受体抑制剂，这篇综述涉及的受试者），或者两种治疗都采取。表皮生长因子受体(EGFR)是一种细胞的蛋白质，它在促进细胞生长方面发挥着重要的作用。单克隆抗体是附着于某一特定蛋白质的分子，通过和特定蛋白质结合来增强或者减弱其结合位点的功能。表皮生长因子受体单克隆抗体(EGFRMAb)，例如西妥昔单抗和帕尼单抗，特异性靶向和阻断EGFR，都可以抑制肿瘤细胞的生长。研究发现存在KRAS（一个和EGFR相关的基因）基因突变（基因改变）的患者可能不会从这些药物中获益（‘KRAS突变‘），但是不存在基因突变的患者（’KRAS野生型）可以从药物中获益。最近的研究也提出，存在另一个相关基因（NRAS）突变的患者可能也不会从这些药物中获益–那就是说，患者需要既没有KRAS，也不存在NRAS变异（又称为‘扩张RAS野生型’）。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）（例如埃罗替尼和吉非替尼）是另一类EGFR阻断药物，在治疗EGFR突变的肺癌中是有效的，但是这种药物在结直肠癌中的疗效还有待考证。
研究目的
本篇综述旨在探究EGFRMAb和EGFRTKI在转移性结直肠癌中的疗效。研究的主要目的是观察这些药物是否可以延缓疾病的进展（肿瘤细胞的生长，通常认为生长超过20%或发现一个新的转移），同时我们也评估药物是否可以延长生存时间，是否会引起肿瘤的萎缩，以及是否会导致更严重的不良反应（特别是皮疹和腹泻）。
研究调查
我们研究了应用EGFR抑制剂的转移性结直肠癌患者的情况。我们选择试验组为接受标准治疗和一种EGFR抑制剂（包括更普遍使用的药物类型（EGFRMAb）或者较少使用的药物类型（EGFRTKI））的患者，对照组为接受标准治疗的患者的随机研究。我们检索了至2016年9月发表的研究，并且确定了涉及15025个受试者的33项研究，其中27项研究观察EGFRMAbs，6项研究观察EGFRTKIs。
主要结果
研究发现标准治疗联合EGFRMAb药物相较于标准治疗，降低KRAS野生型患者30%的疾病进展风险。降低患者12%的死亡风险（例如延长患者的总生存时间）并且将肿瘤细胞萎缩率从31%提高到46%。在KRAS和NRAS（扩张RAS）野生型的患者中，标准治疗联合EGFRMAb药物相较于标准治疗，降低40%疾病进展风险；降低23%死亡风险；并且将肿瘤细胞萎缩率从21%提高到48%。
研究显示EGFRMAb联合化疗与贝伐单抗（另一种靶向药物）联合化疗方案相比，结局指标无差异。
虽然可能由于研究受试者（或临床试验）的数量对于一个正规的分析来说太少，但是没有证据支持接受EGFRTKI可以提高患者的疗效这一结论。
没有证据显示，在化疗和贝伐单抗方案中联合EGFRMAb可以提高结局指标，以及联合EGFRMAb反而会增加毒性。
证据质量
我们研究的证据通常是中等和高质量的证据。结局指标的证据不全是高质量证据，主要因为在一些研究中，主治医师评估患者肿瘤细胞萎缩或生长的量表，以及患者对所接受治疗的了解程度方面会导致一个相对较高的偏倚风险。另一个导致证据质量相对较低的原因是，meta分析的分组导致的研究之间的差异（异质性）。
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EGFR抑制剂可以阻止肿瘤细胞生长，并且在转移性结直肠癌的治疗中已经显示出优势，无论是单独使用还是联合化疗。临床试验显示EGFRMAb对于转移性结直肠癌患者有明确的益处，而EGFRTKI没有。然而，关于患者在接受EGFR抑制剂后可以获得的最大获益，以及在转移性结直肠癌患者治疗过程中某个阶段予EGFR抑制剂，可以获得达到最大的疗效和最低的毒性，这些问题目前尚处在争论中。
Objectives
还应明确的是，在EGFR抑制剂单独使用，联合化疗或联合其他生物治疗的情况下，EGFR抑制剂对转移性结直肠癌的有效性、安全性和潜在危害。
主要结局指标为无病生存期；次要结局指标包括总生存时间，有效率，生存质量和不良事件发生情况。
Search strategy
我们检索了Cochrane临床试验中心注册库（CENTRAL）和Cochrane图书馆（Cochrane Library），检索时间至2016年9月；Ovid MEDLINE（从1950年起）；Ovid Embase（从1974年起）检索时间至2016年9月；以及ClinicalTrials.gov和世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHOICTRP），检索时间至2017年3月14日。我们也检索了ESMO、ASCO和ASCOGI中关于肿瘤的会议论文，时间为2012至2016年12月。我们进一步检索了已发表文献的参考文献，并且当需要临床试验相关信息时，我们联系了临床试验的负责人。
Selection criteria
本研究纳入受试者为转移性结直肠癌患者的随机对照试验，纳入的比较有：1)EGFRMAb联合标准治疗（化疗或最佳支持治疗）对照标准治疗，2)EGFRTKI联合标准治疗对照标准治疗，3)EGFR抑制剂（MAb或TKI）联合标准治疗对照另一种EGFR抑制剂（或抑制剂与对照组相同，但使用剂量不同）和标准治疗，或者4)EGFR抑制剂（MAb或TKI）联合抗血管生成治疗和标准治疗对照抗血管生成治疗联合标准治疗。
Data collection and analysis
我们使用了Cochrane推荐的标准方法学流程。结局终点的结果汇总表中，总生存时间和无进展生存时间用风险比（HR）和95%可信区间（CI）表示，有效率（RR）和毒性用比值比（OR）表示。我们对克尔斯滕大鼠肉瘤病毒同源癌基因（KRAS）和神经母细胞瘤RAS病毒（V-Ras）同源癌基因（NRAS）进行了亚组分析，主要是对对KRAS外显子2（突变或野生型）的测试分析，和对KRAS/NRAS扩张基因的测试分析（任何类型的突变型或野生型）。
Main results
我们确定纳入33项随机对照试验（15025个受试者），包括同时使用EGFRMAb和EGFRTKI的临床试验。在纳入的研究中，存在显著的偏倚风险，尤其是关于选择性偏倚（15/33偏倚风险不确定，1/33高偏倚风险），实施偏倚（9/33偏倚风险不确定，9/33高偏倚风险）和测量偏倚（7/33偏倚风险不确定，11/33高偏倚风险）。
对于KRAS外显子2为野生型的受试者，在标准治疗方案的基础上联合EGFRMAb，可以提高无进展生存期（HR=0.70，95%CI=0.60-0.82；高质量证据），总生存时间（HR=0.88，95%CI=0.80-0.98；高质量证据）和有效率（OR=2.41，95%CI=1.70-3.41；高质量证据）。我们发现这三个结局指标（无进展生存时间:I2=76%；总生存时间:I2=40%；和有效率:I2=77%）具有显著性统计学差异的原因，可能是由于我们集中分析EGFRMAb在不同治疗方案中使用情况的研究。研究发现3-4级毒性反应，腹泻和皮疹的发生率增长（均为中等质量证据），未发现中性粒细胞减少症的发生率增加。
meta分析结果显示对于扩张基因RAS野生型的患者（KRAS或NRAS无突变），加入EGFRMAb可以提高患者的无进展生存期（HR=0.60，95%CI=0.48-0.75；中等质量证据）和总生存时间（HR=0.77，95%CI=0.67-0.88；高质量证据）。提高有效率（OR=4.28，95%CI=2.61-7.03；中等质量证据）。我们发现无进展生存期（I2=61%）这一结局指标的分析结果存在显著的统计学差异，可能是由于我们集中分析EGFRMAb联合化疗和单一疗法的研究。
meta分析结果显示，在EGFRMAb对照贝伐单抗这一比较中，无进展生存时间（HR=1.02，95%CI=0.93-1.12；高质量证据）或总生存时间（HR=0.84，95%CI=0.70-1.01；中等质量证据）没有显著的统计学差异。我们发现总生存时间（I2=51%）这一结局指标的分析结果存在显著的统计学差异，可能是由于集中分析一线和二线治疗方案的研究。
非靶向标准治疗基础上联合EGFRTKI，在有限的数据中（meta分析没有在文中体现）显示受试者并无获益。贝伐单抗和化疗的基础上联合使用EGFRMAb，在治疗KRAS外显子2野生型的转移性结直肠癌方面并没有提高受试者的无病生存时间（HR=1.04，95%CI=0.83-1.29；极低质量证据），总生存时间（HR=1.00，95%CI=0.69-1.47；极低质量证据）或有效率（OR=1.20，95%CI=0.67-2.12，极低质量证据）反而会增加毒性（OR=2.57，95%CI=1.45-4.57；低质量证据）。我们发现在大多数的分析中纳入的研究间存在显著的异质性。
纳入的研究中明确报告生活质量的研究很少。
Authors' conclusions
EGFRMAb无论联合化疗还是联合最佳支持治疗均可以延长无进展生存时间（中等-高质量证据），总生存时间（高质量证据）和肿瘤有效率（中等-高质量证据），但是对KRAS外显子2野生型或扩张RAS野生型转移性结直肠癌患者可能产生较大的毒性（中等质量证据）。标准治疗联合EGFRTKI不能改善临床相关的结局指标。EGFRMAb联合贝伐单抗没有临床使用价值（极低质量证据）。未来研究应该关注最佳序列，预测性生物标记物和受试者生活质量的数据。
译者：金信妍（北京中医药大学志愿者），审校：鲁春丽（北京中医药大学循证中心）。2018年2月7日。
