那他珠单抗治疗活动性克罗恩病

背景

克罗恩病(CD)是肠道的慢性炎性疾病。克罗恩病经常发生在小肠的下部的回肠,但它可以影响消化道的任何部分。常见症状包括腹痛,通常在右下区,和腹泻。当患有克罗恩病的患者在经受症状时,这个疾病被称为活动性。当症状停止时,它被称为“缓解”。那他珠单抗与英夫利昔单抗为生物性药物。这些药物直接注入静脉(静脉注射)。生物制剂可以抑制免疫系统并减少与克罗恩病相关的炎症生物制剂通常用于尽管使用标准药物指导但仍无法达到缓解的中度至重度克罗恩病的患者。

研究特征

我们进行了全面的文献综述,并确定了五项随机对照试验(受试者被随机分配接受两项或多项干预措施并对结果进行比较),共涉及1771名受试者。四项研究(1692名受试者)比较了一次,两次或三次静脉输注那他珠单抗(300 mg或3 mg / kg或6 mg / kg)与安慰剂(假输液 - 输注外观与那他珠单抗相同但不含任何阳性药物)。这些研究随访受试者12周。一项研究(79名受试者)比较了三种静脉输注那他珠单抗(300 mg)和英夫利昔单抗(5 mg / kg)与英夫利昔单抗和安慰剂。尽管使用生物制剂英夫利昔单抗治疗,但本研究的受试者症状仍未能缓解。这项研究随访受试者10周。所有的研究都为高质量研究。

主要结果

根据研究,在第0周,第4周和第8周使用那他珠单抗或安慰剂的静脉内输注。那他珠单抗的1次,2次和3次输注优于安慰剂,用于诱导缓解和临床反应(活动性克罗恩症状的改善)。副作用发生率,在第4,8和12周由于副作用和严重不良反应退出研究的受试者在那他珠单抗与安慰剂组想似。常见的副作用包括头痛,恶心,鼻咽炎(普通感冒),腹痛,疲劳,呕吐和克罗恩病的恶化。

这项研究比较了那他珠单抗和英夫利昔单抗联合使用对比英夫利昔单抗和安慰剂,表明在10周时两者具有相似的缓解率。副作用发生率,在第10周时,因副作用和严重不良反应引起的退出与安慰剂相似。常见的不良事件包括头痛,克罗恩病恶化,恶心和鼻咽炎。

纳入的试验并非旨在发现不经常发生的严重副作用。那他珠单抗与进行性多灶性白质脑病(PML)的发展有关,导致一些患者死亡。PML是一种严重的神经系统感染,往往是致命的。目前没有可以可靠地预测那些有发展PML风险的测试。

证据的质量

总体而言,每项结果的证据质量普遍较高。

结论

高质量数据表明那他珠单抗对某些中度至重度活动性克罗恩病患者的临床缓解和反应有效。由于与PML的关联以及与PML无关的替代药物的可用性,纳他珠单抗不太可能用于目前可用于治疗克罗恩病的药物治疗失败的患者。在选择的患者(例如对不同生物制剂过敏的人)中使用那他珠单抗需要仔细考虑,以防止发生PML的潜在风险。对那他珠单抗的进一步研究不太可能。

作者结论: 

高质量数据表明纳他珠单抗对某些中度至重度活跃性克罗恩病患者的临床缓解和反应有效。然而,所纳入的研究中没有一项能够检测罕见但严重的不良事件,如PML。由于与PML的关联以及与PML无关的替代药物的可用性,那他珠单抗不太可能用于目前可用于治疗克罗恩病的药物治疗失败的患者。在选择的患者中使用纳他珠单抗(例如对不同生物制剂过敏的患者)需要仔细考虑发生PML的潜在风险。对那他珠单抗的进一步研究不太可能。

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研究背景: 

本系统评价更新总结了目前使用纳他珠单抗诱导克罗恩病(CD)缓解的证据。

研究目的: 

确定那他珠单抗诱导克罗恩缓解的有效性和安全性。

检索策略: 

我们检索了从成立到2018年5月10日的MEDLINE,Embase,CENTRAL,Cochrane IBD 组专业注册库和clinicaltrials.gov。

纳入排除标准: 

我们纳入了随机对照试验(RCTs),将那他珠单抗与安慰剂或对照疗法进行比较,以诱导克罗恩病的缓解。

资料收集与分析: 

两位作者独立筛选研究,提取数据,使用Cochrane偏倚风险工具评估方法学质量。主要结局是未能进入临床缓解期。次要结局包括临床反应,克罗恩病活动指数(CDAI)的平均变化,不良事件(AE),由AE和严重的AE引起的退出。对于二分类结果,我们计算了风险比(RR)和95%置信区间(95%CI)。对于连续结果,我们计算了平均差异(MD)和95%CI。当干预,患者群体和结果足够相似(通过共识确定)时,合并数据进行meta分析。我们用GRADE法来评价证据的总体质量。

主要结果: 

本综述纳入了5项RCTs(1771名受试者)。四项研究(1692名受试者)比较了一次,两次或三次那他珠单抗(300 mg或3 mg / kg或6 mg / kg)与安慰剂的比较。一项研究(79名受试者)将那他珠单抗(300 mg)和英夫利昔单抗(5 mg / kg)三次输注与英夫利昔单抗和安慰剂进行了比较。4篇研究偏倚风险被判断为低。一项研究被评为选择性报告的偏倚风险不明确。

1次,2次和3次输注那他珠单抗优于安慰剂,以诱导缓解和临床反应在第0周,第4周和第8周进行输注。一次输注后,76%(849/1117)的那他珠单抗受试者未能在4周时进入缓解期,而安慰剂受试者为83%(411/494)(RR =0.91,95%CI [0.86, .96],3个研究,GRADE高质量)。在4周时,临床反应的RR为0.78(95%CI [0.66, 0.92], 3项研究,1611名受试者,评级中等质量)。两次输注后,8周后,66%(693/1049)的那他珠单抗受试者未能进入缓解期,而安慰剂受试者为77%(382/494)(RR=0.85, 95%CI [0.76, 0.95];3项研究,GRADE中度质量)。在8周时,临床反应的RR为0.73(95%CI [0.58, 0.91], 3项研究,1543名受试者,GRADE低质量)。一次输注后,76%(849/1117)的那他珠单抗受试者未能在4周时进入缓解期,而安慰剂受试者为83%(411/494)(RR=0.91,95%CI [0.86, 0.96],3个研究,GRADE高质量)。在三周输注后,在12周时,61%(596/983)的那他珠单抗受试者未能进入缓解期,而安慰剂受试者为73%(313/431)(RR=0.85,95%CI [0.78, 0.92], 2研究,GRADE高质量)。一项研究(507名受试者)报告了CADI从基线的变化。在4周,8周和12周时,那他珠单抗受试者的平均CDAI评分比安慰剂受试者下降更多。

在第4周,第8周和第12周,各组的AE,AE和严重AE引起的退出率相似。一次输注后,74%(50/68)的那他珠单抗受试者出现AE,而安慰剂受试者为81%(51/63)(RR=0.91, 95%CI [0.75, 1.09],GRADE中等质量)。由于严重不良反应引发的退出,那他珠单抗受试者中出现了1%(1/68),而安慰剂受试者中出现了3%(RR=0.46,95%CI [0.04, 4.98],GRADE低质量)。由于严重不良反应引发的退出,那他珠单抗受试者中出现了10%(7/68),而安慰剂受试者中出现了11% (7/63)(RR=0.93,95%CI [0.04, 4.98],GRADE低质量)。两次输注后,86%(57/66)的那他珠单抗受试者出现AE,而安慰剂受试者为81%(51/63)(RR=1.07,95%CI [0.92, 1.24],GRADE中等质量)。3%(2/66)那他珠单抗受试者因严重不良反应退出,而安慰剂受试者为3%(2/63)(RR=0.95,95%CI [0.14, 6.57],GRADE低质量)。SAE发生在9%(6/66)的那他珠单抗受试者和11%(7/63)的安慰剂受试者中(RR=0.82,95%CI [0.29, 2.30],GRADE低质量)。三次输注后,86%(848/984)的那他珠单抗受试者出现不良反应,而安慰剂受试者为83%(359/431)(RR=1.03,95%CI [0.98, 1.08],GRADE高质量)。8%(82/984)那他珠单抗受试者由于不良反应而退出,而安慰剂受试者为10%(45/431)(RR=0.86,95%CI [0.59, 1.26],GRADE中等质量)。7%(69/983)的那他珠单抗受试者出现SAEs,而8%(36/431)的安慰剂受试者出现SAEs (RR=0.76,95%CI [0.37, 1.56],GRADE低质量)不良事件包括头痛,恶心,鼻咽炎,腹痛,疲劳,呕吐和克罗恩病恶化。

这项研究比较了那他珠单抗和英夫利昔单抗联合使用对比英夫利昔单抗和安慰剂,表明在10周时两者具有相似的缓解率。分配到那他珠单抗联合英夫利昔单抗的受试者者中有64%(33/52)未能达到缓解,而安慰剂联合英夫利昔单抗的比例为70%(19/27)(RR=0.90,95%CI [0.65, 1.24],GRADE中等质量)。不良反应发生率(中等质量证据),由于不良反应退出(低质量证据)和严重不良反应(低质量证据)在第10周组间差异相似。不良事件包括头痛,克罗恩病恶化,恶心和鼻咽炎。

那他珠单抗与进行性多灶性白质脑病(PML)的发展有关,导致一些患者死亡。目前没有可以可靠地预测那些有发展PML风险的测试。

翻译备注: 

译者:于明坤;审校:夏如玉,北京中医药大学循证医学中心。2019年3月23日

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