用LHRH激动剂(如戈舍瑞林)抑制卵巢,以治疗绝经前妇女早期乳腺癌

超过一半的绝经前发展为乳腺癌女性均患有这种对激素敏感的癌症,称为“雌激素受体阳性”或ER+疾病。为了减缓手术后残留的任何癌细胞的生长,可以使用激素疗法来减少细胞中天然激素雌激素的可用性。这可以通过用药物如他莫昔芬阻断细胞上的雌激素受体,即促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂的药物抑制雌激素的产生,或通过手术切除卵巢或使用放射治疗损害其产生激素的能力来实现。一种叫做芳香酶抑制剂的新型药物通过阻止雌激素的产生起作用,但只有在卵巢周期受到抑制时才能安全地用于绝经前妇女(无论是通过LHRH激动剂,手术还是放疗)。旨在杀死癌细胞的化疗也可以通过引入早期更年期而产生荷尔蒙作用。该综述评价了LHRH激动剂对早期乳腺癌女性的作用。它研究了LHRH激动剂与其他类型激素治疗和化疗的比较。我们还评价了联合LHRH激动剂加他莫昔芬治疗,联合LHRH激动剂加化疗,联合LHRH激动剂加他莫昔芬加化疗的作用。共发现了14项涉及13000多名妇女的随机试验,但只有少数这些试验与本次评价中的各项比较相关。试验中的LHRH激动剂通常是使用了多年的戈舍瑞林。

我们发现7项试验将LHRH激动剂治疗(单独)与其他治疗进行比较。没有足够的证据将LHRH激动剂直接与他莫昔芬进行比较。其中四项试验将LHRH激动剂与现已取代的化疗方案进行了比较。对于ER +女性,这些试验显示LHRH激动剂和化疗之间在复发和死亡方面没有显着差异,但LHRH激动剂具有较少的副作用。

六项试验将LHRH激动剂与他莫昔芬联合用于其他治疗。目前没有足够的信息可靠地将该组合与单用他莫昔芬进行比较。与单独使用LHRH激动剂或单独化疗相比,LHRH激动剂加他莫昔芬组合可降低乳腺癌复发风险,但不会降低死亡风险。没有足够的证据来证明LHRH激动剂加芳香酶抑制剂比LHRH激动剂加他莫昔芬更好或更差。

三项试验比较了LHRH激动剂加化疗加他莫昔芬联合化疗。联合治疗可降低乳腺癌复发风险,并可能减少死亡风险。

值得注意的是,目前ER+乳腺癌绝经前妇女的治疗标准通常采用化疗方案,通过他莫昔芬治疗五年。我们没有发现含有LHRH激动剂的方案与该标准相比的试验。在本次综述的试验中,妇女需要继续接受随访,以便在诊断后10年甚至更长时间内调查长期效果。还需要更多的研究来帮助选择不同类型的LHRH激动剂,并找出药物使用的时间长短是否有所不同。还不清楚LHRH激动剂的效果与手术或放疗的卵巢消融之间是否存在重要差异。

结论: 

总体而言,目前公布的LHRH激动剂临床试验数据对于绝经前内分泌敏感性乳腺癌患者的辅助治疗在临床上更有效。尽管如此,在适当地确定它们在佐剂环境中的位置之前,需要对包括第三代化疗方案和他莫昔芬在内的当前临床治疗标准进行明确的比较。作者得出结论,目前的数据强烈支持目前试验的继续,这些试验明确地将LHRH激动剂和抗雌激素策略的各种组合与目前的他莫昔芬五年标准进行比较。

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背景: 

绝经前妇女中大约60%的乳腺癌表达核雌激素受体(ER+乳腺癌)。辅助内分泌治疗是ER+乳腺癌治疗的一个组成部分,通过减少微转移肿瘤细胞对雌激素的可用性发挥其作用。绝经前妇女的内分泌策略包括用他莫昔芬阻断雌激素受体,通过促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂暂时抑制卵巢雌激素合成,或通过卵巢切除术或放射疗法永久中断卵巢雌激素合成。芳香酶抑制剂也可通过LHRH激动剂,手术或放疗同时抑制卵巢雌激素合成。通过暂时或永久地中断卵巢雌激素的产生,化疗还可以对绝经前的女性产生内分泌作用。国际共识声明建议将单药他莫昔芬作为绝经前妇女的当前标准辅助内分泌治疗(通常在化疗之前),并且LHRH激动剂的作用仍在积极研究中。

目的: 

评价LHRH激动剂作为早期乳腺癌女性的辅助治疗效果。

检索策略: 

于2009年2月19日对Cochrane乳腺癌组专业注册库(Cochrane Breast Cancer Group Specialised Register)进行了检索。该注册库包括来自CENTRAL(Cochrane图书馆)(至2002年),MEDLINE(1966年至2008年7月),EMBASE(至2002年)的参考文献;和圣安东尼奥乳腺癌研讨会摘要,美国临床肿瘤学会年会和澳大利亚临床肿瘤学会年会的摘要作者查询了MEDLINE参考文献(2008年8月至2009年2月19日)。检查了相关联综述的参考文献列表。2008年1月对早期乳腺癌试验者协作组保持的试验清单进行了最终检查。

纳入标准: 

所有随机试验均评估LHRH激动剂作为早期乳腺癌绝经前妇女的辅助治疗。具体来说,我们纳入了以下比较类型的试验:

(A)LHRH激动剂(试验组)对比另一种治疗;

(B)LHRH激动剂+抗雌激素(试验组)对比另一种治疗;

(A)LHRH激动剂+化疗(试验组)对比另一种治疗;

(C)LHRH激动剂+抗雌激素+化疗(试验组)对比另一种治疗;

资料的收集与分析: 

数据均从已发表的试验中提取。我们使用每个试验报告中提供的数据报告了无复发生存率,总生存率,毒性和生活质量的治疗之间差异的估计值。由于试验报告的多样性,未进行meta分析。

主要结果: 

我们确定了14项随机试验,涉及超过13000名患有可手术乳腺癌的绝经前妇女,其中大多数是ER+。进行不同比较的试验数量为:

(A) i.LHRH对比他莫昔芬(三项试验),

ii.LHRH对比化疗(四项试验);

(B) i.LHRH+他莫昔芬对比他莫昔芬(两项试验),

ii.LHRH+他莫昔芬对比LHRH(三项试验),

iii.LHRH+他莫昔芬对比化疗(两项试验),

iv.LHRH+芳香酶抑制剂对比LHRH+他莫昔芬(一项试验);

(C) i.LHRH+化疗对比LHRH(一项试验),

ii.LHRH+化疗对比化疗(五项试验);

(D)LHRH+他莫昔芬+化疗对比化疗(三项试验)。

大多数试验中的LHRH激动剂是戈舍瑞林。

对于大多数治疗方式比较来说,试验太少,随机患者太少,过少的随访以不能得出不同处理的可靠估计。

(A)LHRH单一疗法:结果表明,在ER+患者的无复发和总体存活方面,佐剂LHRH激动剂单一疗法与较旧的化疗方案(例如CMF)相似。没有足够的数据来比较LHRH激动剂单药治疗与他莫昔芬单药治疗,但可靠的结果表明这些治疗在无复发生存方面均具有可比性。

(B)LHRH+抗雌激素治疗:没有足够的数据来比较LHRH激动剂加他莫昔芬治疗与单用他莫昔芬治疗。结果表明,LHRH激动剂加他莫昔芬组合可能优于单独的LHRH激动剂或单独化疗,但是用于试验的化疗方案已经过时。将LHRH激动剂加芳香酶抑制剂与LHRH激动剂加他莫昔芬进行比较的数据目前尚无定论。

(C)LHRH+化疗:没有足够的数据来比较LHRH+化疗组合与单独的LHRH激动剂,尽管单一研究的结果表明ER+患者的疗效相当。与单独化疗相比,接受LHRH激动剂加化疗组合的患者存在改善无复发和总体存活的趋势。

(D)LHRH激动剂+化疗+他莫昔芬:与单独化疗相比,接受LHRH激动剂加他莫昔芬加化疗的患者更有利于改善无复发和总体存活率的趋势。

没有足够的数据来评估加入LHRH激动剂对目前标准化疗药物加他莫昔芬的影响。

LHRH激动剂的内分泌治疗似乎比评估的化疗形式具有更少的副作用。LHRH治疗在辅助治疗中的最佳持续时间尚不清楚。

翻译备注: 

译者:于明坤,审校:夏如玉。北京中医药大学循证医学中心。2019年11月17日。

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