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成人特发性膜性肾病 (idiopathic membranous nephropathy)的免疫抑制治疗 (Immunosuppressive treatment)

研究问题是什么?

原发性膜性肾病(primary membranous nephropathy, PMN) 是一种自体免疫疾病,是指自身的免疫系统攻击自己的肾脏。术语“原发性”,是用来描述不是由其他疾病造成的膜性肾病。PMN 是成人肾病综合征的主要原因。肾病综合征是一种病况,是指肾脏的过滤膜受损导致蛋白质可以穿透的病症。原发性膜性肾病是通过肾活检结果和出现肾病综合征来诊断的。

PMN 对于约三分之一的患者是无害的,他们会出现自发的“完全缓解”,也就是该疾病会自行痊愈。然而,会有另外约三分之一的患者在经历自然缓解后仍出现蛋白尿,但他们的肾功能是正常的。这种患者通常只需要支持疗法,而不需要与免疫系统交互作用的疗法。若不治疗,约有 15% 至 50% 的患者会在 10 年内进展为终末期肾病 (end-stage kidney disease, ESKD)。

在些患者即使在接受 6 个月的支持性治疗后,PMN 可能变非常严重或持续恶化。对于这些患者,有可能采用额外的抑制免疫系统活性的治疗来减轻对肾脏的损害。目前尚不清楚这些治疗中哪一种最有效,以及会出现哪些副作用。因此,免疫抑制治疗的持续时间和强度需要与可能的副作用相平衡。有许多不同类的免疫抑制药物。这些药物可以,也可能不可以与类固醇(基于身体应激反应的激素皮质醇药物)联合使用。

我们做了什么?

我们检索了Cochrane肾脏和移植专业注册库(Cochrane Kidney and Transplant Register)中截至2021年4月1日前的文献。我们合并研究以比较免疫抑制治疗的不同治疗方案,以评估哪些治疗能在最少的副作用下,治疗 PMN 和肾病综合征患者。

我们发现了什么?

这篇综述纳入了 65 项研究,共 3807 名受试者。不同类型的免疫抑制治疗方法,包括烷化剂(环磷酰胺和苯丁酸氮芥)、钙调神经磷酸酶抑制剂(他克莫司和环孢素)、抗代谢药物(霉酚酸酯、硫唑嘌呤)、生物制剂(例如利妥昔单抗)和促肾上腺皮质激素。这些药物可能可以、或不可以与类固醇 (如泼尼松) 联合使用,类固醇也会抑制免疫系统。将这些研究的结果合并在一起后,我们发现,免疫抑制治疗相较于不治疗、支持治疗或单独使用类固醇治疗,可能会减少40%的患者进展为ESKD,增加达到完全缓解的人数。然而,免疫抑制治疗可能会导致更多的不良事件,从而导致治疗暂停甚至是病人需要就医。

我们的综述还检视了不同种类的免疫抑制药物。我们发现烷化剂可能会增加完全缓解的数量,但也可能会增加不良事件。我们不确定烷化剂是否会引起感染或癌症。根据目前可用的证据,使用钙调神经磷酸酶抑制剂的效果仍不明确,但有低质量证据显示,CNI 对完全缓解比率的影响与烷化剂是相似的。

此外,仅有少数研究中检验了其他治疗方法,例如霉酚酸酯、促肾上腺皮质激素、利妥昔单抗等。没有足够的数据得出关于这些治疗在成人 PMN 和肾病综合征患者中应用的最终结论。

研究结论

对PMN和肾病综合征患者而言,免疫抑制治疗相较于不治疗或单独支持疗法,可能会保护肾脏,但可能会增加副作用。免疫抑制治疗联合类固醇可能会降低疾病活动性,而烷化剂联合类固醇可能在限制肾脏损害上有短期和长期的成效。其他疗法如钙调神经磷酸酶抑制剂、霉酚酸酯、利妥昔单抗和促肾上腺皮质激素,在这些研究中,其安全性和有效性的证据质量均较低。

研究背景

原发性膜性肾病 (Primary Membranous Nephropathy, PMN) 是成人肾病综合征的常见原因。若不治疗,约有 30% 的患者会自行缓解,三分之一的患者会出现持续性蛋白尿。将近三分之一的患者在10年内进展为终末期肾病 (End-Stage Kidney Disease, ESKD)。免疫抑制治疗旨在保护肾功能,被推荐用于支持治疗后蛋白尿没有改善的患者。对于出现严重肾病综合征的患者,由于存在发展为ESKD的高风险,也推荐免疫抑制治疗。不同免疫抑制方案的疗效和安全性尚不清楚。本文是对首次发表于2004年、更新于2013年的Cochrane系统综述的再次更新。

研究目的

目的是评估不同免疫抑制方案治疗成年 PMN 和肾病综合征患者的安全性和有效性。

检索策略

在 Cochrane 肾脏和移植信息专员的支持下,我们使用与本系统综述相关的检索词,检索了Cochrane肾脏和移植专业注册库(Cochrane Kidney and Transplant Register),检索截止时间为2021年4月1日。通过检索Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、美国国立医学图书馆(MEDLINE)、和荷兰医学文摘库(EMBASE),会议记录、国际临床试验注册库(International Clinical Trials Register, ICTRP)以及临床试验注册平台(ClinicalTrials.gov)以纳入注册库中的研究。

纳入排除标准

纳入研究成人PMN和肾病综合征免疫抑制治疗效果的随机对照试验 (Randomised Controlled Trials, RCT)。

资料收集与分析

运用 Cochrane 推荐的方法进行研究筛选、资料提取、质量评价和数据综合。使用随机效应模型进行效应量的汇总,二分类变量结局使用风险比(Risk Ratios, RR)及其95%置信区间(Confidence Intervals, CI)表示,连续变量结局使用均差(Mean Difference, MD)及其95%CI表示。采用GRADE评级法(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE)对证据质量进行评价。

主要结果

共纳入 65 项研究(3807 名患者)。大多数研究在对研究者、受试者和结局评价者的盲法方面表现出很高的偏倚风险,并且大多数研究的随机序列生成和分配方案隐藏被判定为偏倚风险不清楚。

免疫抑制治疗与安慰剂/不治疗/非免疫抑制治疗的比较

在中等质量证据中,免疫抑制治疗可能对死亡的影响很小或没有影响,可能会降低 ESKD 的总体风险(16 项研究,944名受试者:RR=0.59, 95% CI [0.35, 0.99]; I²=22%),可能会加总缓解(包括完全缓解和部分缓解)(16 项研究,879 名受试者:RR=1.44, 95% CI [1.05, 1.97]; I²=73%)和完全缓解(16项研究,879名受试者:RR=1.70, 95% CI [1.05, 2.75]; I² = 43%),并且可能随着血清肌酐 (SCr) 的翻倍而减少(9 项研究,447 名受试者:RR=0.46, 95% CI [0.26, 0.80]; I²=21%)。然而,免疫抑制治疗可能会增加完全或部分缓解后复发的受试者人数(3 项研究,148 名受试者:RR=1.73, 95% CI [1.05, 2.86]; I²=0%),并可能导致更多人因不良事件而暂时或永久停药/住院(18 项研究,927 名受试者:RR=5.33, 95% CI [2.19, 12.98]; I²=0%)。免疫抑制治疗对感染和恶性肿瘤的影响不确定。

口服含或不含类固醇的烷化剂与安慰剂/无治疗/类固醇的比较

口服含或不含类固醇的烷化剂对死亡的影响不确定,但可能会降低 ESKD 的总体风险(9 项研究,537 名受试者:RR=0.42,95% CI [0.24, 0.74]; I²=0%;低质量证据)。总缓解(9 项研究,468 名受试者:RR=1.37, 95% CI [1.04, 1.82]; I²=70%)和完全缓解(8项研究,432名受试者:RR=2.12, 95% CI [1.33, 3.38]; I²=37%) 可能会增加,但对复发受试者人数的影响不确定,并且随着 SCr 的翻倍而减少。烷化剂可能与较高的不良事件发生率导致的停药或住院有关(8 项研究,439 名受试者:RR=6.82, 95% CI [2.24, 20.71]; I²=0%)。口服含或不含类固醇的烷化剂对感染和恶性肿瘤的影响不确定。

含或不含类固醇的钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 与安慰剂/无治疗/支持疗法/类固醇的比较

我们不确定含或不含类固醇的 CNI 是否会增加或减少死亡或 ESKD 的风险,是否会增加或减少总缓解或完全缓解,或降低完全或部分缓解后的复发(低到极低质量证据)。CNI 对随着 SCr 的翻倍而减少的缓解人数、不良事件导致的暂时或永久停药或住院、以及感染或恶性肿瘤的影响也不确定。

含或不含类固醇的钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 与含或不含类固醇的烷化剂的比较

我们不确定含或不含类固醇的 CNI 是否会增加或降低死亡或 ESKD 的风险。含或不含类固醇的 CNI 可能对总缓解(10 项研究,538 名受试者:RR=1.01, 95%CI [0.89, 1.15]; I²=53%;中等质量证据)或完全缓解(10项研究,538名受试者:RR=1.15,95% CI [0.84, 1.56]; I²=56%;低质量证据)的影响很小或没有影响。含或不含类固醇的 CNI 可能会增加完全或部分缓解后的复发。含或不含类固醇的CNI对SCr 的升高、不良反应、感染和恶性肿瘤的影响不确定。

其他免疫抑制治疗

其他干预措施包括硫唑嘌呤、咪唑立滨、促肾上腺皮质激素、中药和利妥昔单抗等单克隆抗体。没有足够的数据来得出这些免疫抑制治疗的结论。

作者结论

这项更新的系统综述加强了免疫抑制治疗在诱导缓解和减少进展为 ESKD 患者的数量方面可能优于非免疫抑制治疗的证据。然而,这些获益需要与免疫抑制药物的副作用相平衡。纳入的研究中,高质量研究的数量相对较少,大多数研究没有足够的随访。临床医生应告知患者此类治疗缺乏高质量证据。

烷化剂(环磷酰胺或苯丁酸氮芥)联合皮质类固醇的治疗方案具有短期和长期益处,但这与较高的不良事件发生率相关。

CNI(他克莫司和环孢菌素)显示与烷化剂等效,但该证据仍然是低质量证据。

使用生物利妥昔单抗或使用促肾上腺皮质激素的新型免疫抑制治疗的效果需要在大型和高质量的 RCT 中进行进一步的研究和验证。

翻译笔记

译者:王萍(北京中医药大学循证医学中心);审校:李迅(北京中医药大学循证医学中心)。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com。2022年2月11日

引用文献
von Groote TC, Williams G, Au EH, Chen Y, Mathew AT, Hodson EM, Tunnicliffe DJ. Immunosuppressive treatment for primary membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 11. Art. No.: CD004293. DOI: 10.1002/14651858.CD004293.pub4.