静脉注射免疫球蛋白治疗严重脓毒症及脓毒症性休克

脓毒症是机体对重症感染的炎症性反应,可由细菌、病毒和真菌等多种微生物感染引起。脓毒症的临床症状包括发热、体温低、心率、呼吸加快;实验室检查可见白细胞计数增加或减少。尽管应用抗生素,但脓毒症及感染性休克所致的死亡率仍居高不下,尤其当诸如肺脏、心脏及肾脏等机体重要器官的功能受到影响时。几项研究调查了除抗生素以外的其他药品帮助机体抵抗脓毒症的效果。静脉注射的免疫球蛋白制剂中含有抗体, 有助于机体中和细菌毒素。目前有两种类型的制剂。包括多克隆免疫球蛋白,其内含有直接作用于内毒素和炎症介质的多种抗体,以及主要针对特定炎症介质或抗原的单克隆免疫球蛋白。静脉注射的免疫球蛋白均为血液制品,尤其是来自于献血者的混合血清。

为了更新Cochrane系统综述,我们检索了2012年1月前之的医学文献数据库。我们纳入了43项随机对照试验 (RCTs);其中25项是静脉注射多克隆免疫球蛋白制剂(IVIGs)的随机对照试验,成人17项(1958名受试者),新生儿8项(3831名受试者),包括2011年发表的一项针对新生儿脓毒症的大型多克隆免疫球蛋白注射试验。其余的18项试验(共13413名受试者)均为单克隆抗体试验。标准化治疗和注射富含IgM的多克隆免疫球蛋白均可降低成人脓毒症患者的死亡率,但不能减少新生儿的死亡人数。然而,仅使用多克隆免疫球蛋白治疗的高质量试验并未降低成人死亡率。在患有脓毒症的新生儿中,有明确证据表明,标准化静脉注射多克隆免疫球蛋白不能降低死亡人数。在单克隆免疫球蛋白试验中,抗内毒素抗体没有显示出任何益处,而抗细胞因子可使脓毒症患者死亡率有稍有下降。

与单克隆免疫球蛋白药物相比,成人多克隆免疫球蛋白试验规模较小。富含IgM的多克隆免疫球蛋白制剂作为一种降低脓毒症死亡率的辅助疗法,其有效性仍需要高质量方法学的大规模研究来证实。

作者结论: 

静脉注射多克隆免疫球蛋白可降低成人脓毒症患者的死亡率,但在低偏倚风险试验中没有发现此益处。在脓毒症新生儿中,大量的证据表明,在纳入大型多克隆免疫球蛋白注射试验的基础上,作为辅助治疗的标准化多克隆免疫球蛋白试验,不能降低死亡率。至于静脉注射富含IgM的多克隆免疫球蛋白治疗,在新生儿及成人中的试验规模较小,所有证据不足以说明此种治疗有明确的优势。单克隆免疫球蛋白辅助治疗目前仍处于试验阶段。

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研究背景: 

脓毒症及感染性休克的致死率仍居高不下。静脉注射免疫球蛋白(IVIG)作为脓毒症的辅助疗法,临床试验结果一直争论不休。本文是对Cochrane系统综述的更新,其最初发表于1999年,分别在2002年和2010年经过两次更新。

研究目的: 

评价静脉注射免疫球蛋白作为一种辅助疗法对细菌感染或感染性休克患者的致死率、细菌治疗的耐药率及住院周期的影响。

检索策略: 

我们检索了Cochrane对照试验中心注册库(CENTRAL)(Cochrane图书馆2012年第6期),MEDLINE(1966年至2012年12月)及 EMBASE数据(1988年至2012年12月)。我们联系了相关领域的研究人员获取了未公开的数据。最初的检索始于1999年,并在2002年和2008年进行了更新。

纳入排除标准: 

我们纳入的均为随机对照试验,对比静脉注射免疫球蛋白(单克隆或多克隆)与安慰剂或不施加干预措施对所有年龄的细菌感染或脓毒症休克患者的疗效。

资料收集与分析: 

两位作者对纳入的研究进行独立评估,并进行方法学质量评估及资料提取。我们根据免疫球蛋白制剂的不同类型进行了预期特定的亚组分析。

主要结果: 

在此次更新的88篇可能符合纳入标准的研究中,我们共筛选出43项研究符合最终标准。这些研究包括一项在新生儿中进行的大型多克隆免疫球蛋白试验, 该试验于2011年结束,并在2010年的综述中被列为正在进行的试验。由于存在临床异质性, 未对静脉注射多克隆和单克隆免疫球蛋白进行合并分析。对10项静脉注射多克隆免疫球蛋白临床试验(n = 1430)和7项静脉注射富含IgM的多克隆免疫球蛋白试验(n = 528)的亚组分析提示,与安慰剂(RR=0.81, 95%CI [0.70, 0.93])或无干预措施组(RR=0.66, 95% CI [0.51, 0.85])相比,成人脓毒症的死亡率显著降低。新生儿静脉注射多克隆免疫球蛋白试验亚组分析(包括最近完成的大型试验)显示,标准化免疫球蛋白治疗(RR=1.00, 95% CI [0.92, 1.08];五项试验,n=3667)与注射富含IgM的多克隆免疫球蛋白(RR=0.57,95%CI [0.31, 1.04];三项试验,n=164)均未能显著降低死亡率。低偏倚风险试验的敏感性分析显示,在成人(RR=0.97, 95%CI [0.81, 1.15];五项试验,n=945)及新生儿中(RR=1.01;95%CI [0.93, 1.09];三项试验,n=3561)静脉注射多克隆免疫球蛋白未降低死亡率。接受抗内毒素抗体治疗的患者(八项试验,n = 4671)死亡率无下降(RR=0.99, 95%CI [0.91, 1.06],但抗细胞因子治疗试验(9项试验,n= 7893)显示死亡率稍有下降(RR=0.92, 95%CI [0.86, 0.97])。

翻译备注: 

译者:赵晨研(北京中医药大学第一临床医学院志愿者);审校:李静(北京中医药大学循证医学中心);2019年6月6日

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