Cochrane协作网(Cochrane Collaboration)的研究人员针对叶酸或亚叶酸对采用甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)治疗类风湿性关节炎患者的作用进行了系统综述。研究共纳入6篇，涉及624例患者，研究结果总结如下。
对于用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的患者：
补充叶酸或亚叶酸可能会减少一些因使用甲氨蝶呤而产生的副作用，如恶心、腹痛等；
补充叶酸或亚叶酸有可能会降低肝脏血液测试异常的几率；
补充叶酸或亚叶酸可能有助于患者继续接受甲氨蝶呤的治疗；
补充叶酸或亚叶酸可能会减少因使用甲氨蝶呤引起的一些副作用，如口腔溃疡；
目前尚不确定甲氨蝶呤与叶酸和亚叶酸的联合使用是否可以预防嗜中性白细胞减少症（由于白细胞产生减少而出现的一些症状）；
补充叶酸或亚叶酸可能不会影响甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的疗效。
叶酸和亚叶酸是什么？为什么与甲氨蝶呤联合使用？
叶酸和亚叶酸是维生素B9的两种形式。人体内的细胞分裂、细胞生长及新的红细胞的生成都离不开叶酸。亚叶酸的化学性质与叶酸不同，但它的作用机制却与叶酸相似。叶酸缺乏症是指体内没有足够的叶酸或亚叶酸。甲氨蝶呤（一种风湿性关节炎常用药）通过抑制叶酸的某些作用来达到治疗效果。叶酸缺乏可能会引起口腔溃疡、胃部不适（恶心、腹痛等）、肝脏问题或血细胞再生障碍等不良反应。当这些不良反应非常严重时，患者就得停止使用甲氨蝶呤（中断治疗）。
患者采用甲氨蝶呤治疗同时服用叶酸或亚叶酸的最佳疗效评估
胃部不适（恶心、呕吐、腹痛等）：
同时服用叶酸（或亚叶酸）和甲氨蝶呤6至12个月，100名患者中胃部不适者减少了9例（9%的绝对改善率）；
单独服用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎，100名患者中35名出现胃部不适（恶心等）；
同时服用甲氨蝶呤和叶酸（或亚叶酸），100名患者中26名出现胃部不适（恶心等）。
肝脏问题（以肝脏血液测试异常为评估指标）：
同时服用6至12个月的叶酸（或亚叶酸）和甲氨蝶呤，100名患者中出现肝脏问题的患者减少16例（16%的绝对改善率）；
单独使用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎，100名患者中21名患者出现肝脏血液测试异常；
同时使用甲氨蝶呤和叶酸（或亚叶酸），100名患者中5名患者出现肝脏血液测试异常。
继续进行甲氨蝶呤治疗的可行性：
服用叶酸（或亚叶酸），100名患者中因故停止治疗的患者减少了15名（15.2%的绝对改善率）；
服用叶酸或亚叶酸安慰剂（假叶酸或假亚叶酸），100名患者中有25名因故停止治疗；
同时服用甲氨蝶呤和叶酸（或亚叶酸），100名患者中有10名因故停止治疗。
口腔溃疡：
同时服用甲氨蝶呤和叶酸（或亚叶酸），100名患者中口腔溃疡减少了6例（6.2%的绝对改善率）；
服用甲氨蝶呤和安慰剂（假亚叶酸），100名患者中22名出现口腔溃疡；
同时服用甲氨蝶呤和叶酸（或亚叶酸），100名患者中16名出现口腔溃疡。
阅读完整摘要
甲氨蝶呤是一种改善病情抗风湿药物(DMARD)，也是治疗类风湿性关节炎的一线药物。从药理学角度来看，由于其抑制叶酸代谢，因此属于抗代谢类药。许多使用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的患者都出现过粘膜、胃肠道、肝脏、血液方面的副作用。叶酸或亚叶酸与甲氨蝶呤的联合使用可能会减少副作用。
Objectives
研究甲氨蝶呤与叶酸或亚叶酸联合使用治疗类风湿性关节炎的临床试验，评估叶酸和亚叶酸在减轻粘膜、胃肠道、肝脏、血液副作用方面的利弊以及是否会对甲氨蝶呤治疗风湿性关节炎产生影响。
Search strategy
在首次系统检索时，我们检索了MEDLINE数据库（1966年1月至1999年6月）。在本篇综述的更新期间，我们采用了更灵敏的检索策略，并增加了检索的数据库（1999年至2012年3月2日）对关于叶酸或亚叶酸治疗类风湿性关节炎的临床试验进行了检索。
Selection criteria
我们纳入了所有关于类风湿性关节炎患者服用甲氨蝶呤（平均每周用量小于或等于25毫克）同时补充叶酸的双盲随机安慰剂临床对照试验。综述更新时，仅纳入补充“低剂量”叶酸（每周用量小于或等于7毫克）的临床试验。
Data collection and analysis
进行原始研究的资料提取并根据预定标准独立评估纳入试验的偏倚风险。
Main results
纳入6项临床试验，涉及624名患者。大多数研究在主要评估指标方面存在较低或不明确的风险。。根据GRADE质量评估标准，与血液相关的副作用结局指标质量评估为“低”，其它结局指标的质量为“中”。包括叶酸和亚叶酸临床试验的合并，研究间未发现显著异质性。
在使用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎期间补充任何外源性叶酸（叶酸或亚叶酸），胃肠道副作用（如恶心、呕吐、腹痛）的相对危险度降低率为26%（绝对危险度降低率为9%， RR=0.74, 95% CI=0.59-0.92; P=0.008).叶酸和亚叶酸也有助于改善由甲氨蝶呤引起的血清转氨酶的升高，其相对危险度降低率为76.9%(绝对危险度降低率为16%，RR=0.23, 95% CI=0.15-0.34; P < 0.00001),也可减少因故中断甲氨蝶呤治疗的患者数量(相对危险度降低率为60.8%，绝对危险度降低率为15.2%, RR=0.39, 95% CI=0.28-0.53; P < 0.00001)。
我们分析了叶酸或亚叶酸对口腔炎口腔溃疡发病率的影响，发现其风险呈下降趋势，但结果无统计学意义(RR=0.72, 95% CI=0.49-1.06)。
由于所纳入临床试验中，仅发生小数量的血液方面副作用且报道不足，因此对于叶酸或亚叶酸降低甲氨蝶呤引起的血液方面的副作用尚不能得出有意义的结论。没有发现对用甲氨蝶呤治疗风湿性关节炎的患者补充叶酸或亚叶酸有显著疗效（评估风湿性关节炎的活动性如，压痛数和肿胀的关节数或医生总体评价）。
叶酸或亚叶酸补充对甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的效率未发现有统计学意义（评估类风湿性关节炎的活动参数，如关节柔软度，肿胀关节数量及医生的总体评价）。
Authors' conclusions
使用甲氨蝶呤治疗风湿性关节炎期间补充叶酸或亚叶酸对患者有积极的作用。
补充叶酸或亚叶酸在减少胃肠道副作用、肝功能障碍（血清转氨酶异常为评估指标）以及减少因故中断甲氨蝶呤治疗的患者数量方面有显著的临床疗效。，但是在减少口腔炎副作用方面无统计学意义。
本次更新的系统综述收集和评价了较低剂量叶酸或亚叶酸的相关临床研究，偏倚风险评估的更新旨在为联合使用甲氨蝶呤和叶酸的类风湿性关节炎患者提供更准确的临床评估。
译者：白倩、李宛燃（北京中医药大学中医英语专业本科生）审校：白倩、李宛燃、李迅（北京中医药大学循证医学中心）
