硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗克罗恩病疗效的系统综述

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硫唑嘌呤和巯嘌呤是免疫抑制剂,其被视为通过抑制免疫系统而减轻炎症反应。本系统综述纳入13项随机对照试验,涉及1211名受试者。研究发现,在诱导克罗恩病缓解方面,硫唑嘌呤和巯嘌呤较安慰剂更有效。有证据显示,对活动性克罗恩病,在诱导缓解方面,联用硫唑嘌呤和英夫利昔单抗优于单用英夫利昔单抗。对皮质激素和免疫抑制剂无效的患者,可用肿瘤坏死因子-α拮抗剂,如英夫利昔单抗,来替代治疗。硫唑嘌呤和巯嘌呤可减少皮质激素的用量,因此可减轻应用皮质激素带来的副作用。然而这类药物起效较慢,并可能导致罕见而严重的不良反应。对某些患者,它们降低白细胞数目,易导致血栓形成,并且有偶发胰腺炎的可能。同时能增加患淋巴瘤的风险。因此对活动性克罗恩病的患者,需要仔细考量是否给予此类药物。

结论: 

在诱导临床缓解和好转方面,硫唑嘌呤和巯嘌呤较安慰剂无优势。抗代谢治疗可能减少激素用量。尽管与安慰剂相比无统计学差异,但接受抗代谢治疗确实更易引发常见的不良反应。在诱导停用激素后的缓解方面,英夫利昔单抗由于硫唑嘌呤。然而,联用硫唑嘌呤和英夫利昔单抗优于单用英夫利昔单抗。

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背景: 

对照试验结果表明,人们对硫唑嘌呤和巯嘌呤治疗活动性克罗恩病的特异性疗效仍存有矛盾和争议。本文是对此类药物在缓解活动性克罗恩病疗效的系统综述进行更新。

目的: 

本研究的主要目的是评价硫唑嘌呤和巯嘌呤诱导克罗恩病缓解的疗效和安全性。

检索策略: 

文献检索数据库包括MEDLINE, EMBASE和Cochrane 图书馆,检索日期到2012年6月13日。同时检索综述类文献和会议报道以便发现其他的研究。

纳入标准: 

纳入研究类型为RCT,干预措施为口服硫唑嘌呤或巯嘌呤,对照措施为安慰剂或有效对照,纳入患者为患有活动性克罗恩病者。

资料的收集与分析: 

由2名研究者基于ITT分析独立地提取数据。研究的结局包括:临床缓解,临床表现为有效,瘘管缓解或愈合,激素减量,不良反应,因(严重)不良反应退出。对每一项结局计算其综合的RR值和95%可信区间。使用Cochrane推荐的risk of bias工具来评价纳入研究的方法学质量。使用GRADE系统来评价针对每一项结局所获得的证据。

主要结果: 

共计纳入13篇关于硫唑嘌呤和巯嘌呤治疗成人克罗恩病的研究(涉及1211人):其中9篇以安慰剂做对照,6篇为阳性对照。纳入的多数研究偏倚风险较低。在临床缓解率方面,硫唑嘌呤或巯嘌呤与安慰剂无统计学差异。48%(95/197)接受了硫唑嘌呤治疗的患者与37%(68/183)接受安慰剂治疗的患者获得了缓解,二者间无统计学差异 (源自5项研究,涉及380位患者; RR=1.23,95% CI 0.97 至1.55)。硫唑嘌呤与巯嘌呤相比,在临床好转率上无统计学差异。48%(107/225)的接受嘌呤抑制剂的患者获得了临床好转或缓解,与之相比安慰剂组好转或缓解率为36%(75/209)(源自8项研究,涉及434位患者;RR=1.26, 95% CI为0.98至1.62)。在激素未使用率方面,有显著的统计学差异(界定为强的松维持缓解剂量剂量<10mg/d)。64%使用硫唑嘌呤的患者可将强的松剂量减至<10mg/d,与之相比,安慰剂对照组为46% (32/70) (RR=1.34, 95% CI为1.02 至1.77)。以GRADE系统来评价证据质量,由于数据量有限,临床显效和停用激素两个结局为中等级别证据强度。免疫抑制剂组和安慰剂组在因(严重)不良事件退出方面没有明显的统计学差异。抗代谢药物组因不良事件退出率为10%,安慰剂组为5%(来自8项研究,涉及,510位患者,RR=1.70,95%CI为0.94至3.08)。硫唑嘌呤组严重不良事件报告率为14%,安慰剂组为4%(来自2项研究,涉及216位患者,RR=2.57,95%CI为0.92至7.13)。安慰剂对照组报告的一般不良事件包括:过敏反应, 白细胞减少症,胰腺炎,恶心。在诱导停用激素临床缓解方面,与英夫利昔单抗相比,硫唑嘌呤明显处于劣势。30%(51/170)的服用硫唑嘌呤的病人可以获得停用激素后的缓解,英夫利昔单抗组为44%(75/169) (源自1项研究,涉及339位患者,RR=0.68,95%CI为0.51至0.90)。在诱导停用激素后的临床缓解方面,联用硫唑嘌呤和英夫利昔单抗明显优于单用英夫利昔单抗。联合用药组缓解率为60%(116/194),英夫利昔单抗单独用药组缓解率为48%(91/189) (源自2项研究,涉及383位患者,RR=1.23,95%CI为1.02 至1.47)。在诱导停用激素后的临床缓解方面,没有发现硫唑嘌呤或巯嘌呤优于甲氨蝶呤(RR=1.13,95% CI为0.85至1.49)和5-氨基水杨酸或柳氮磺吡啶(RR=1.24,95%CI为0.80至1.91)。在因不良事件退出方面,以下各比较均无统计学差异:硫唑嘌呤或巯嘌呤与甲氨蝶呤(RR=0.78,95%CI为0.23至2.71),硫唑嘌呤或巯嘌呤与5-氨基水杨酸或柳氮磺吡啶(RR=0.98,95%CI为0.38至2.54),硫唑嘌呤与英夫利昔单抗(RR=1.47,95%CI为0.96至2.23),联用硫唑嘌呤加英夫利昔单抗与单用英夫利昔单抗(RR=1.16,95%CI为0.75至1.80)。在使用了药物治疗的试验中,常见的不良反应包括恶心,腹痛,发热和头痛。

翻译备注: 

译者:冯硕(北京中医药大学循证医学中心);审校:梁宁。翻译由北京中医药大学循证医学中心组织与提供。

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