La azatioprina y la 6-mercaptopurina son fármacos inmunosupresores que se considera que reducen la inflamación al bloquear el sistema inmunológico. Esta revisión incluyó 13 ensayos controlados aleatorizados con 1211 participantes. Se encontró que azatioprina y 6-mercaptopurina posiblemente fueron más efectivos que placebo (fármaco simulado) para inducir la remisión en la enfermedad de Crohn. Hay evidencia que indica que la combinación de azatioprina e infliximab es superior a infliximab utilizado como fármaco único para la inducción de la remisión sin esteroides en la enfermedad de Crohn activa. Los fármacos bloqueadores del factor de necrosis tumoral (FNT) alfa, como el infliximab, pueden ofrecer un tratamiento alternativo para los pacientes que no responden al tratamiento con corticosteroides o con fármacos inmunosupresores. La azatioprina y la 6-mercaptopurina pueden reducir la necesidad de tratamiento con esteroides, por lo que su uso puede dar lugar a una incidencia menor de efectos secundarios relacionados con los esteroides. Sin embargo, estos fármacos tienen una acción lenta y se asocian con efectos secundarios poco frecuentes pero graves. En algunos pacientes, suprimen la formación de las células sanguíneas que combaten la infección y permiten la formación de coágulos sanguíneos, y ocasionalmente causan inflamación del páncreas. Estos fármacos también se han asociado con un mayor riesgo de linfoma. Por estos motivos, es necesario considerar cuidadosamente el uso de estos fármacos en pacientes con enfermedad de Crohn activa.
La azatioprina y la 6-mercaptopurina posiblemente ofrecen una ventaja modesta sobre placebo para la inducción de la remisión o la mejoría clínica en la enfermedad de Crohn activa. El tratamiento con antimetabolitos posiblemente permite que los pacientes reduzcan el consumo de esteroides. Los eventos adversos son posiblemente más frecuentes en pacientes que reciben antimetabolitos en comparación con los que reciben placebo. El tratamiento con azatioprina es probablemente inferior a infliximab para la inducción de la remisión sin esteroides. Sin embargo, la combinación de azatioprina e infliximab es probablemente superior a infliximab solo para la inducción de la remisión sin esteroides.
Los resultados de los ensayos clínicos controlados que investigan la eficacia de la azatioprina y la 6-mercaptopurina para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa han sido contradictorios y polémicos. Se realizó un metanálisis actualizado para evaluar la efectividad de estos fármacos para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn activa.
El objetivo primario fue determinar la eficacia y la seguridad de la azatioprina y la 6-mercaptopurina para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn activa.
Se hicieron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y en la Cochrane Library desde su inicio hasta el 30 de octubre de 2015. También se realizaron búsquedas en artículos de revisión y actas de congresos para identificar estudios adicionales.
Se seleccionaron para inclusión los ensayos controlados aleatorizados (ECA) de azatioprina o 6-mercaptopurina orales comparadas con placebo o tratamiento activo en pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa.
Dos observadores independientes extrajeron los datos según el principio de intención de tratar. Los resultados de interés incluyeron: remisión clínica, mejoría clínica, mejoría o curación de fístulas, ahorro de esteroides, eventos adversos, retiros por eventos adversos y eventos adversos graves. Se calculó el riesgo relativo (RR) agrupado y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) para cada resultado. La calidad metodológica de los estudios incluidos se evaluó mediante la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo. La calidad general de la evidencia que apoyaba cada resultado se evaluó mediante los criterios GRADE.
Se identificaron trece ECA (n = 1211 pacientes) sobre el tratamiento con azatioprina y 6-mercaptopurina en pacientes adultos: nueve incluían comparadores de placebo y seis incluían comparadores activos. La mayoría de los estudios incluidos se calificó de bajo riesgo de sesgo. Hubo una posible modesta diferente en las tasas de remisión clínica entre azatioprina o 6-mercaptopurina y placebo. El 48% (95/197) de los pacientes que recibieron antimetabolitos lograron una remisión, en comparación con el 37% (68/183) de los pacientes con placebo (cinco estudios, 380 pacientes; RR 1,23, IC del 95%: 0,97 a 1,55; evidencia de calidad moderada). Hubo una posible modesta diferente en las tasas de mejoría clínica entre azatioprina o 6-mercaptopurina y placebo. El 48% (107/225) de los pacientes que recibieron antimetabolitos lograron mejoría o remisión clínica, comparados con el 36% (75/209) de los pacientes que recibieron placebo (8 estudios, 434 pacientes; RR 1,26, IC del 95%: 0,98 a 1,62; evidencia de calidad moderada). Hubo una posible modesta diferencia en el ahorro de esteroides (definida como una dosis de prednisona < 10 mg/día mientras se mantiene la remisión) entre azatioprina y placebo. El 64% (47/73) de los pacientes con azatioprina pudieron reducir la dosis de prednisona a < 10 mg/día comparados con el 46% (32/70) de los pacientes con placebo (RR 1,34; IC del 95%: 1,02 a 1,77; evidencia de calidad moderada). Los análisis GRADE calificaron la calidad general de la evidencia para los resultados remisión clínica, mejoría clínica y ahorro de esteroides como moderada debido a los datos escasos.
Hubo una posible modesta diferencia en los retiros debido a eventos adversos ni los eventos adversos graves entre los antimetabolitos y placebo. El 10% de los pacientes del grupo de antimetabolito se retiró debido a eventos adversos, comparados con el 5% de los pacientes del grupo placebo (ocho estudios, 510 pacientes; RR 1,70, IC del 95%: 0,94 a 3,08; evidencia de calidad moderada). El 14% de los pacientes que recibieron azatioprina informaron eventos adversos graves comparados con el 4% de los pacientes que recibieron placebo (dos estudios, 216 pacientes; RR 2,57; IC del 95%: 0,92 a 7,13; evidencia de calidad baja). Los eventos adversos comunes informados en los estudios controlados por placebo incluyeron: reacciones alérgicas, leucopenia, pancreatitis y náuseas. La azatioprina fue probablemente inferior a infliximab para la inducción de la remisión clínica sin esteroides. El 30% (51/170) de los pacientes con azatioprina lograron la remisión sin esteroides comparados con el 44% (75/169) de los pacientes con infliximab (un estudio, 339 pacientes; RR 0,68, IC del 95%: 0,51 a 0,90; evidencia de calidad moderada). La combinación de azatioprina e infliximab fue probablemente superior a infliximab solo para la inducción de la remisión clínica sin esteroides. El 60% (116/194) de los pacientes del grupo azatioprina e infliximab combinados lograron la remisión sin esteroides, comparados con el 48% (91/189) de los pacientes con infliximab (dos estudios, 383 pacientes; RR 1.23, 95% CI 1,02 to 1,47; evidencia de calidad moderada). Se encontró que el tratamiento con azatioprina o 6-mercaptopurina era posiblemente superior para inducir la remisión clínica libre de esteroides en comparación con el metotrexato (RR 1,13; IC del 95%: 0,85 a 1,49; evidencia de calidad baja) y la evidencia era muy incierta en lo que respecta a la comparación con el 5-aminosalicilato o la sulfasalazina (RR 1,24; IC del 95%: 0,80 a 1,91; evidencia de calidad muy baja). Las estimaciones de los retiros debidos a eventos adversos entre los diversos fármacos fueron las siguientes: azatioprina o 6-mercaptopurina versus metotrexato:RR 0,78, IC del 95%: 0,23 a 2,71; evidencia de calidad muy baja; azatioprina o 6-mercaptopurina versus 5-aminosalicilato o sulfasalazina: RR 0,98, IC del 95%: 0,38 a 2,54; evidencia de calidad baja; azatioprina versus infliximab: RR 1,47; IC del 95%: 0,96 a 2,23; evidencia de calidad moderada y la combinación de azatioprina e infliximab versus infliximab: RR 1,16; IC del 95%: 0,75 a 1,80 evidencia de calidad moderada. Los eventos adversos frecuentes en los ensayos con comparador activo incluyeron náuseas, dolor abdominal, pirexia y cefalea.
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