A cloroquina ou a hidroxicloroquina são úteis para tratar pessoas com COVID-19, ou para prevenir a infecção em pessoas que foram expostas ao vírus?

Qual foi o objetivo desta revisão?

A COVID-19 é uma doença respiratória infecciosa causada por um coronavírus chamado SARS-CoV-2. Se as pessoas desenvolverem a forma grave da doença, elas podem ter que ficar na unidade de terapia intensiva e precisar de medidas de apoio durante sua internação, como a ventilação mecânica.

Remédios usados em outras doenças foram testados para tratar ou para prevenir a COVID-19. Um dos remédios testados foi a cloroquina, que é usada para tratar pessoas com malária, e outro foi a hidroxicloroquina, que é usada para tratar doenças reumatológicas, como artrite reumatoide ou lúpus eritematoso sistêmico. Buscamos evidências quanto aos efeitos desses remédios no tratamento de pessoas doentes com COVID-19, e na prevenção da COVID-19 em pessoas em risco de pegar a doença (como os profissionais de saúde), e em pessoas que foram expostas ao vírus.

Principais achados

A hidroxicloroquina não reduz as mortes por COVID-19, e provavelmente não reduz o número de pessoas que necessitam de ventilação mecânica.

O uso da hidroxicloroquina causou mais efeitos indesejados do que o uso de placebo, porém não parece aumentar o número de efeitos adversos graves.

Não acreditamos que novos estudos sobre o uso da hidroxicloroquina para o tratamento da COVID-19 devam ser iniciados.

O que foi avaliado nesta revisão?

Procuramos estudos que testaram o uso de cloroquina e hidroxicloroquina em pessoas com COVID-19, em pessoas com risco de exposição ao vírus, e em pessoas que haviam sido expostas ao vírus.

Encontramos 14 estudos relevantes: 12 estudos testaram cloroquina ou hidroxicloroquina para tratar COVID-19 em 8569 adultos, e dois estudos testaram a hidroxicloroquina para prevenir COVID-19 em 3346 adultos que haviam sido expostos ao vírus mas não tinham sintomas de infecção. Não encontramos nenhum estudo concluído que testou esses remédios para prevenir COVID-19 em pessoas com risco de se expor ao vírus. Há estudos em andamento sobre isso.

Os estudos foram realizados na China, Brasil, Egito, Irã, Taiwan, América do Norte e Europa; um estudo foi realizado em todo o mundo. Alguns estudos foram parcialmente financiados por empresas farmacêuticas que fabricam hidroxicloroquina.

Quais são os principais resultados da nossa revisão?

Tratamento da COVID-19

Comparado aos cuidados habituais ou aos placebos, o uso da hidroxicloroquina:

- claramente não modifica o número de pessoas que morrem (morte por qualquer causa; 9 estudos envolvendo 8208 pessoas);

- provavelmente não modifica o número de pessoas que precisam de ventilação mecânica (3 estudos; 4521 pessoas);

- pode não modificar o número de pessoas que continuam com teste positivo para o vírus após 14 dias (3 estudos; 213 pessoas).

Temos dúvidas se a hidroxicloroquina modifica o número de pessoas cujos sintomas melhoraram após 28 dias.

Em comparação com outros tratamentos antivirais (lopinavir mais ritonavir), a cloroquina fez pouca ou nenhuma diferença em relação ao tempo para melhora dos sintomas (1 estudo; 22 pessoas).

Segundo um estudo com 444 pessoas, comparado com os cuidados habituais, o uso da hidroxicloroquina junto com azitromicina (um antibiótico) não fez nenhuma diferença:

- no número de pessoas que morreram;

- no número de pessoas que precisaram de ventilação mecânica; ou

- no tempo de internação no hospital.

Segundo um estudo envolvendo 60 pessoas, em comparação com o febuxostat (um medicamento para tratar a gota), o uso da hidroxicloroquina não fez nenhuma diferença no número de pessoas internadas no hospital, nem sobre modificações das imagens pulmonares dos pacientes. Nenhum paciente desse estudo (nos dois grupos de tratamento) morreu.

Prevenção da COVID-19 em pessoas expostas ao vírus

Não sabemos se a hidroxicloroquina, comparada com um placebo, modifica o número de pessoas que desenvolvem COVID-19, ou o número de pessoas internadas no hospital com COVID-19 (1 estudo; 821 pessoas).

Segundo um estudo com 2525 participantes, em comparação com os cuidados habituais, o uso da hidroxicloroquina não fez diferença no risco de desenvolver COVID-19, ou anticorpos ao vírus, em pessoas expostas a ele.

Efeitos indesejados

Comparado aos cuidados habituais ou placebo, o uso da hidroxicloroquina para tratar pacientes com COVID-19:

- provavelmente aumenta o risco de efeitos indesejáveis leves (6 estudos; 1394 pessoas);

- pode não aumentar o risco de efeitos adversos graves (6 estudos; 1004 pessoas).

Quando administrada juntamente com azitromicina, a hidroxicloroquina aumentou o risco de quaisquer efeitos indesejados, mas não fez diferença no risco de efeitos adversos graves (1 estudo; 444 pessoas).

Em comparação com o lopinavir mais ritonavir, a cloroquina fez pouca ou nenhuma diferença no risco de efeitos indesejados (1 estudo; 22 pessoas).

Quando usada para prevenir a COVID-19, a hidroxicloroquina provavelmente causa mais efeitos indesejados do que o placebo, mas pode não aumentar o risco de efeitos adversos graves e prejudiciais (1 estudo; 700 pessoas).

Qual é o grau de confiança nos nossos resultados?

Estamos confiantes sobre nossos resultados quanto ao número de pessoas que morrem e moderadamente confiantes sobre o número de pessoas que precisam de ventilação mecânica. Estamos moderadamente confiantes quanto aos efeitos indesejados do tratamento com hidroxicloroquina. Porém, estamos menos confiantes quanto aos nossos resultados sobre eventos adversos graves; estes resultados podem mudar com novas evidências.

Quão atualizada é esta revisão?

Incluímos todos estudos disponíveis até 15 de setembro de 2020.

Conclusão dos autores: 

Para pessoas infectadas com COVID-19, a HCQ tem pouco ou nenhum efeito sobre o risco de morte, e provavelmente nenhum efeito sobre a progressão para ventilação mecânica. O uso da HCQ, comparado ao placebo, triplica o risco de eventos adversos, porém houve poucos eventos adversos graves. Não devem ser realizados mais ensaios clínicos com hidroxicloroquina ou cloroquina para o tratamento da COVID-19.

Os resultados desta revisão sistemática tornam menos provável que esses medicamentos sejam eficazes na proteção das pessoas contra a COVID-19, porém isto não está totalmente excluído. É provavelmente sensato concluir os estudos sobre o efeito destes medicamentos para prevenir a infecção, e assegurar que estes estudos sejam de alto padrão para que forneçam resultados inequívocos.

Leia o resumo na íntegra...
Introdução: 

A pandemia do COVID-19 causou uma mortalidade substancial. Alguns especialistas propuseram o uso da cloroquina (CQ) e da hidroxicloroquina (HCQ) para tratar ou prevenir a doença. A eficácia e a segurança desses medicamentos foram avaliadas em ensaios clínicos controlados randomizados (ECRs).

Objetivos: 

Avaliar os efeitos da cloroquina (CQ) ou da hidroxicloroquina (HCQ) para

1) tratar pessoas com COVID-19 sobre a mortalidade e o tempo de eliminação do vírus;

2) prevenir a infecção em pessoas com risco de exposição ao SARS-COV-2;

3) prevenir a infecção em pessoas expostas ao SARS-CoV-2-.

Métodos de busca: 

Fizemos buscas nas seguintes bases de dados: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, Embase, e Current Controlled Trials (www.controlled-trials.com). Também fizemos buscas nas bases específicas de COVID-19 www.covid-nma.com e covid-19.cochrane.org. Incluímos estudos publicados ou não, em qualquer idioma. A data da última busca foi 15 de setembro de 2020. Entramos em contato com pesquisadores para identificar estudos não publicados e em andamento.

Critério de seleção: 

Incluímos ECRs que testaram cloroquina ou hidroxicloroquina em pessoas com COVID-19, pessoas em risco de exposição à COVID-19, e pessoas expostas à COVID-19.

Também colhemos dados sobre eventos adversos (qualquer evento adverso, evento adverso grave, e prolongamento de intervalo QT no eletrocardiograma).

Coleta dos dados e análises: 

Dois autores de revisão, trabalhando de forma independente, avaliaram a elegibilidade das citações identificadas, extraíram os dados dos estudos incluídos, e avaliaram seu risco de viés usando a ferramenta 'Risco de viés' da Cochrane. Contatamos os autores dos estudos primários para esclarecimentos e dados adicionais, em alguns estudos. Calculamos o risco relativo (RR) para os desfechos dicotômicos e a diferença de médias (MD) para os desfechos contínuos, com seus respectivos intervalos de confiança (IC) de 95%. Fizemos metanálises usando o modelo de efeitos aleatórios para os desfechos em que era adequado agrupar as estimativas de efeitos.

Principais resultados: 

1. Tratamento de pacientes com COVID-19

Incluímos 12 ECRs envolvendo 8569 participantes, todos adultos. Os estudos foram feitos na China (4); Brasil, Egito, Irã, Espanha, Taiwan, Reino Unido e América do Norte (1 estudo cada); e um estudo global em 30 países (1 estudo). Nove estudos envolveram apenas pacientes hospitalizados, e três envolveram apenas pacientes ambulatoriais. Houve bastante heterogeneidade entre os estudos quanto à gravidade da doença, a prevalência de comorbidades e o uso de co-intervenções. Em vários ECRs, havia risco de viés em todos os domínios.

Nove ECRs compararam HCQ versus cuidados habituais (7779 participantes), e um comparou HCQ versus placebo (491 participantes). Houve variação quanto às doses e regimes de uso entre os estudos. O uso da HCQ faz pouca ou nenhuma diferença sobre o risco de morte por qualquer causa (RR 1,09, IC 95% 0,99 a 1,19; 8208 participantes; 9 ECRs; evidência de alta qualidade). Não houve diferença na estimativa de efeito em uma análise de sensibilidade com três estudos utilizando intenção de tratar modificada.

A HCQ pode fazer pouca ou nenhuma diferença sobre a proporção de pessoas com exame de PCR negativo para SARS-CoV-2 em amostras respiratórias colhidas no 14º dia após sua entrada no estudo (RR 1,00, IC 95% 0,91 a 1,10; 213 participantes; 3 ECRs; evidência de baixa qualidade). A HCQ provavelmente faz pouca ou nenhuma diferença na progressão do paciente para a ventilação mecânica (RR 1,11, IC 95% 0,91 a 1,37; 4521 participantes; 3 ECRs; evidência de qualidade moderada). A HCQ provavelmente aumenta em cerca de três vezes o risco de eventos adversos (RR 2,90, IC 95% 1,49 a 5,64; 1394 participantes; 6 ECRs; evidência de qualidade moderada), mas pode fazer pouca ou nenhuma diferença no risco de eventos adversos graves (RR 0,82, IC 95% 0,37 a 1,79; 1004 participantes; 6 ECRs; evidência de baixa qualidade). Estamos muito incertos sobre o efeito da HCQ sobre o tempo até a melhoria clínica ou sobre o risco de prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma (evidência de qualidade muito baixa).

Um estudo (22 participantes) randomizou pacientes para CQ versus lopinavir/ritonavir, um medicamento com eficácia desconhecida contra o SARS-CoV-2, e não encontrou nenhuma diferença na recuperação clínica ou na taxa de eventos adversos.

Um ECR comparou HCQ combinada com azitromicina versus tratamento habitual (444 participantes). Este estudo não detectou nenhuma diferença entre os grupos para os seguintes desfechos: morte, necessidade de ventilação mecânica, duração da internação hospitalar ou eventos adversos graves. Um risco maior de eventos adversos foi relatado no braço HCQ-azitromicina; isto incluiu o prolongamento do intervalo QT, quando medido.

Um ECR comparou HCQ versus febuxostat, outro medicamento com eficácia desconhecida contra o SARS-CoV-2 (60 participantes). Não foi detectada diferença no risco de hospitalização ou mudança no aspecto de tomografia computadorizada (TC) dos pulmões; não foram relatadas mortes.

2. Prevenção da COVID-19 em pessoas com risco de exposição ao SARS-COV-2

Os estudos em andamento ainda não apresentaram resultados para este objetivo.

3. Prevenção da COVID-19 em pessoas que foram expostas ao SARS-CoV-2

Um estudo (821 participantes) comparou HCQ versus placebo como agente profilático nos EUA (cerca de 90% dos participantes) e no Canadá. Foram recrutados adultos assintomáticos (66% profissionais da saúde; idade média de 40 anos; 73% sem co-morbidade) com um histórico de exposição a pessoas com COVID-19 confirmada. Estamos muito incertos sobre o efeito da HCQ sobre os desfechos primários pois o número de eventos foi muito pequeno: 20/821 (2,4%) desenvolveram COVID-19 confirmada até o 14o dia após a entrada no estudo, e 2/821 (0,2%) foram hospitalizados devido à COVID-19 (evidência de qualidade muito baixa). A HCQ, comparada ao placebo, provavelmente aumenta o risco de eventos adversos (RR 2,39, IC 95% 1,83 a 3,11; 700 participantes; 1 ECR; evidência de qualidade moderada). O HCQ pode fazer pouca ou nenhuma diferença sobre eventos adversos graves (sem RR: nenhum participante teve eventos adversos graves; evidência de baixa qualidade).

Um ensaio clínico randomizado tipo cluster (2525 participantes) comparou HCQ versus cuidados habituais para a prevenção da COVID-19 em pessoas com histórico de exposição à SARS-CoV-2 na Espanha. A maioria dos participantes trabalhava ou residia em lares de idosos; a idade média era de 49 anos. Não houve diferença no risco de COVID-19 confirmada sintomática ou na produção de anticorpos contra SARS-CoV-2 entre os dois braços do estudo.

Notas de tradução: 

Tradução do Centro Afiliado Rio de Janeiro / Faculdade de Medicina de Petrópolis, Cochrane Brazil (Clara Nogueira e Maria Regina Torloni). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br

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