연구의 질문: 심방 세동(AF)환자의 뇌졸중 예방을 위한 직접 트롬빈 저해제(DTI)의 유효성 및 안전성을 비타민 K 길항제와 비교한다.
배경: 비 판막증성 심방 세동은 정상 판막을 지닌 심장에서 생기는 부정맥의 일종이다. 비 판막증성 심방 세동은 심장 혈전의 발생 위험을 증가시키지만 혈전이 뇌로 이동하여 뇌졸중을 일으키거나 신체의 다른 부위로 이동하거나 하는 경우도 있다. 와파린(비타민 K 길항제)은 이러한 혈전 형성을 예방하고 뇌졸중 발병 위험을 감소시키는 약제의 일종이다. 그러나 용량을 맞춰 조절하기 위하여 자주 혈액을 검사할 필요가 있으며, 또한 출혈의 위험이 있기 때문에 사용이 제한되어 있다. DTI 경구 투여는 와파린의 대체제가 될 가능성이 있다. AF 환자의 지속적인 항응고 요법에 사용되는 표준적 치료(와파린 투여)와의 비교에 의한 상기의 신규 약제의 상대적 유효성 및 안전성을 확립하는 것이 본 검토의 목적이다.
연구 특성: 2013년 10월까지 비 판막증성 AF 환자를 대상으로 DTI의 효과를 와파린과 비교하여 평가한 8건의 연구를 선정하였다. DTI 투여군은 다비가트란 110 mg 또는 150 mg의 하루 2회 투여(3건의 연구, 참가자 12,355명), AZD 0837 300 mg 하루 1회 투여(2건의 연구, 참가자 233명)및 시메라가트란 36 mg 하루 2회 투여(3건의 연구, 참가자 3,726명)의 처치를 받았다. 본 검토에 포함된 총 참가자 중 61%가 남성이며 전 연구 참가자의 평균 연령은 70세를 넘었다. 치료제 투여 후 추적 기간은 0~4주의 범위였다.
주요 결과: 시메라가트란은 간독성으로 인해 시장에서 수거되었기 때문에 시메라가트란을 제외하고 해석을 실시했다. 혈관성 사망 및 허혈성 질환 발병의 건수에 대한 치료의 유효성을 평가했다. 전성은 (1)출혈성 뇌졸중을 포함한 치명적이거나 치명적이지 않은 심각한 출혈성 질환 발생 (2) 투여 중단을 불러일으키는 출혈성 및 허혈성 질환 발생 이외의 부작용 (3) 전체 사망원인등에 의해 평가되었다.
혈관성 사망 및 허혈성 질환 발생의 건수에 관해 다비가트란 150 mg의 하루 2회 투여가 와파린보다 뛰어난 효과를 보였음에도 불구하고 전체 DTI 투여군과 와파린군 사이에 차이는 없었다. 중대한 출혈성 질환 발생이 DTI군에서 적게 나타났다는 점에서 고위험 환자군에 DTI를 안전한 대체제로 사용할 수 있는 가능성이 존재한다. 참가자를 투여 중단하게 만든 부작용은 DTI군에서 발현 빈도가 높았다. 전체적 사망원인은 DTI군과 와파린군에서 동등하게 나타났다.
근거의 질: 본 검토에 포함된 8건의 연구 모두의 질을 주요 지표에 대해 적절하다고 평가하였다.
혈관성 사망 및 허혈성 질환 발생의 복합적 결과에 대해서, DTI는 VKA와 비슷한 효과를 나타내었으며 단지 다비가트린 150 mg의 하루 2회 투여만이 와파린보다 효능이 뛰어나다는 것이 밝혀졌다. DTI군에서는 출혈성 뇌졸중을 포함한 중대한 출혈성 질환 발병의 건수가 적었다. 투여 중단에 이르게 하는 부작용의 발현 빈도는 DTI군이 높았다. 전체적인 사망원인에서 차이는 나타나지 않았다.
비 판막증성 심방 세동(AF)이 있는 환자에게 시행되는 비타민 K 길항제(VKA)를 이용한 지속적인 항응고 요법은 허혈성 뇌졸중과 전신성 색전증을 예방하지만 용량 조절 문제, 혈전 생성에 대한 지속적인 모니터링의 필요성 및 출혈 발생 위험 때문에 사용이 제한되고 있다. 직접 트롬빈 저해제(DTI)는 해당 약제의 대체제가 될 가능성이 검토되고 있다.
비 판막증성 AF 환자를 대상으로 (1) 혈관성 사망 및 허혈성 질환 발생에 대한 DTI을 이용한 지속적 항응고 요법의 상대적 유효성을 VKA와 대조하였으며 (2) (a)출혈성 뇌졸중을 포함한 치명적 및 비 치명적인 심각한 출혈 발생 (b)투여 중단을 야기하는 출혈성 및 허혈성 질환 발생 등의 부작용 및 (c) 전체 사망원인에 따른 DTI을 이용한 지속적인 항응고 요법 시행의 상대적 안전성을 VKA와의 비교로 평가하였다.
Cochrane Stroke Group Trials Register(2013년 7월), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (코크란 라이브러리, 2013년 5월), MEDLINE(1950년~2013년 7월), EMBASE(1980년~2013년 10월)LILACS(1982년~2013년 10월)및 임상시험 레지스트리(2013년 9월)를 검색했다. 또 임상 시험 및 제약 회사의 웹 사이트도 검색하고 논문의 참고 문헌 리스트와 학술 회의록을 수기검색했다.
비 판막증성 AF 환자의 뇌졸중 및 전신성 색전증 예방을 위한 DTI을 VKA와 비교한 무작위 대조군 임상시험(RCT).
3명의 리뷰어가 독자적으로 데이터를 추출하고 비뚤림 위험도를 평가했다. 주요 분석에서는 전체 DTI 혼합군과 와파린 투여군과의 비교를 실시했다. 안전성에 의해 시장에서 수거된 시메라가트란 약제를 제외하고 사후분석 (post hoc analysis)을 실시했다.
비 판막증성 AF에서 뇌졸중 위험 인자를 1개 이상 가진 참가자 27,557명을 대상으로 한 8건의 연구를 선정하였고, 이 중 표준 용량군에 할당된 참가자 중 26,601명을 주요 분석에 포함시켰다. DTI 약제의 투여 방식은 다음과 같다: 다비가트란 110 mg을 하루 2회 투여 및 150 mg을 하루 2회 투여(3건의 연구, 참가자 12,355명), AZD 0837 300 mg을 하루 1회 투여(2건의 연구 참가자 233명)및 시메라가트란 36 mg을 하루 2회 투여(3건의 연구, 참가자 3,726명)을 VKA 와파린(참가자 10,287명)투여와 비교하였다. 선택한 연구의 종합적 비뚤림 위험성 및 통계학적 이질성은 낮았다.
혈관성 사망 및 허혈성 질환 발생의 교차비에 관해서 전체 DTI 투여군과 와파린 투여군 사이에 유의미한 차이는 없었다(교차비[OR]0.94, 95% 신뢰 구간[CI] 0.85-1.05). 허혈성 질환 발생 및 혈관성 사망의 감소에 관한 다비가트란의 용량에 따른 감도분석에서는 다비가트란 150 mg을 하루 2회 투여하는 경우 와파린보다 뛰어난 효과를 보이는 것으로 것으로 나타났으나 효과 추정치는 유의 수준의 경계 지역에 걸쳤다(OR 0.86,95%CI 0.75-0.99). 다른 요인에 의한 감도분석에서도 결과에는 변화가 없었다. 출혈성 뇌졸중을 포함한 치명적 및 치명적이지 않은 심각한 출혈성 질환의 발현 빈도는 DTI군이 낮았다(OR 0.87, 95%CI 0.78-0.97). 투여 중단에 이른 부작용의 발현 빈도는 DTI군이 유의미하게 높았다(OR 2.18,95%CI 1.82-2.61). 전체적인 사망원인은 DTI군과 와파린군에서 동등하게 나타났다(OR 0.91, 95% CI 0.83-1.01).
위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.