류마티스 관절염이 있는 환자들을 상대로 메토트렉세이트의 부작용을 경감시키는 엽산 혹은 폴린산

코크란 연합 연구원이 류마티스 관절염에 대한 메토트렉세이트를 복용중인 환자에 대한 엽산 또는 폴린산의 효과에 대한 고찰을 실시했다. 본 고찰은 관련성이 있는 연구를 모두 검색한 결과, 참가자 총 624명을 대상으로 한 6건의 연구를 선택했다. 해당 임상시험에 의한 연구 결과를 아래에 요약한다.

메토트렉세이트를 (MTX) 복용중인 류마티스 관절염 환자:

- 엽산 또는 폴린산 중 하나를 섭취하는 것으로, MTX에 의한 메스꺼움과 복통 등의 부작용이 향상한다고 생각된다.

- 엽산 또는 폴린산 중 하나를 섭취하면 간 기능 검사와 혈액 검사에서 이상치를 나타내는 확률이 감소하는 것으로 생각된다.

- 엽산 또는 폴린산 중 하나의 섭취는 MTX 치료의 지속에 도움이 된다고 생각된다.

- 엽산 또는 폴린산 중 하나를 섭취하는 것으로, 구내염 등 일부 MTX의 부작용을 개선할 수 있다.

- MTX와 함께 엽산 또는 폴린산 중 하나를 섭취함으로써 호중구 감소증 (백혈구 생산 장애)를 예방할 수 있는지의 여부에 대해서는 확정할 수 없다.

- MTX와 엽산 또는 폴린산 중 하나의 병용은 류마티스 관절염에 대한 MTX 치료 효과에 영향을 미치지 않는 것으로 생각된다.

엽산 또는 폴린산은 무엇을 말하는 것인가? 왜 MTX와 병용하는 것인가?

엽산 및 폴린산은 비타민 B9의 일종이다. 인간의 몸은 세포 분열과 증식 및 새로운 적혈구의 생산을 비롯한 많은 기능을 수행하기 위해 엽산을 필요로 한다. 폴린산과 엽산은 화학적으로 다르지만 작용은 동일하다. 엽산 또는 폴린산이 부족한 상태를 엽산 결핍증이라고 부른다. MTX(류마티스 관절염의 치료에 흔히 처방되는 약물)은 엽산의 일부 기능을 저해하는 작용을 한다. 엽산 결핍은 염증이나 구역질과 복통을 비롯한 위장 장애, 간 장애, 혈구 생산 장애 등의 부작용을 일으킬 수 있다. 이러한 부작용은 어떠한 경우 MTX 복용을 중단(치료의 중단)하는 정도까지 악화된다.

MTX를 복용하는 동안 엽산 또는 폴린산을 섭취하는 환자에게서 예측되는 최대의 효과.

구역질, 구토, 또는 복통 등 위장 장애:

- MTX과 엽산 또는 폴린산의 병용 개시 후 6개월에서 12개월까지, 구역질 등 위장 장애를 경험한 환자는 MTX 단독 처방과 비교하여 100건 중 9건 정도가 적게 나타났다(절대 개선도 9.0%).

- 류마티스 관절염에 대해 MTX만을 단독 복용 한 경우 100명 중 35명이 구역질 등 위장 장애를 경험하였다.

- 엽산 또는 폴린산과 MTX를 병용한 경우에는 100명 중 26명이 구역질 등 위장 장애를 경험하였다.

간경화 (간 기능 혈액 검사의 이상치에 의해 결정):

-MTX과 엽산 또는 폴린산의 병용 후 6개월에서 12개월까지 간 손상이 확인된 환자는 MTX 단독과 비교하여 100명 중 16명이 적게 나타났다(절대 개선도 16.0%).

- 류마티스 관절염에 대해 MTX만을 단독으로 복용 한 경우 100명 중 21명에게 간 기능 혈액 검사치의 이상이 관측되었다.

- 엽산 또는 폴린산과 MTX를 병용한 경우에는 100명 중 5명에게 간 기능 혈액 검사치의 이상이 관측되었다.

MTX 치료의 지속:

- 엽산 또는 폴린산을 병용 한 경우 이유 여하를 불문하고 치료를 중단한 환자는 100명 중 15명이 적게 나타났다(절대 개선도 15.2%).

- 위약(엽산 또는 폴린산 위약)와 MTX를 병용한 군은 100명 중 25명이 이유 여하를 불문하고 치료를 중단하였다.

- 엽산 또는 폴린산과 MTX를 병용한 100명 중 10명이 이유 여하를 불문하고 치료를 중단하였다.

구내염이나 구강 궤양:

- MTX와 엽산 또는 폴린산을 병용한 경우의 염증 발생은 MTX 단독 처방과 비교하여 100명 중 6명이 적었다(절대 개선도 6.2%).

- 위약(엽산 위약)과 MTX를 병용한 100명 중 22명에게 위궤양 또는 구강 내 궤양이 발생했다.

- 엽산 또는 폴린산과 MTX를 병용한 100명 중 16명에게 위궤양 또는 구강 내 궤양이 발생했다.

연구진 결론: 

결과는 MTX를 통한 치료를 받고 있는 류마티스 관절염 환자에 대한 엽산 또는 폴린산 중 하나의 보충을 통한 예방 효과를 지지하고 있다.

위장관 부작용과 간 기능 장애 (혈청 트랜스아미나제 수치 상승) 발생률의 유의한 감소 및 이유 여하를 불문하고 MTX 치료의 중단건수가 크게 감소한 것은 임상적으로 의의가 있다고 생각된다. 복강 궤양에 있어서도 감소하는 경향을 보였지만 통계학적으로 유의미 하지는 않았다.

본 고찰은 저용량 엽산 또는 폴린산과 비뚤림위험 평가의 업데이트에 초점을 맞추어 메토트렉세이트를 투여중인 류마티스 관절염 환자에 대한 엽산 보충에 있어 보다 정확하고 임상적 관련성을 지닌 평가를 할 수 있었다.

전체 초록 읽기
배경: 

메토트렉세이트 (MTX)는 류마티스 관절염 (RA) 치료시 제 일선의 선택약제로 사용되는 항 류마티스 약물 (DMARD)이다. 약리학적으로는 엽산 대사에 길항 작용을 미치기 때문에 대사 길항물질로 분류된다. MTX 치료를받은 환자의 대부분은 점막, 위장, 간 또는 혈액계의 부작용이 발현한다. MTX 치료 중 엽산 또는 폴린산을 보충함으로 이런 부작용을 개선할 수 있을지 모른다.

목적: 

류마티스 관절염에 대한 MTX 치료 중 엽산 또는 폴린산의 보충을 실시한 임상시험을 찾는다. 또한 (a) MTX에 의한 점막, 위장(GI), 간 및 혈액에서 일어나는 부작용을 줄이는 데 쓰이는 엽산 및 폴린산의 혜택 및 위해, (b) 엽산 또는 폴린산의 보충이 MTX의 효과에 어떤 영향을 미치는지에 대해 평가한다.

검색 전략: 

원 고찰에서는 1966년 1월부터 1999년 6월까지 MEDLINE 검색을 실시했다. 본 고찰 업데이트 중에 추가된 데이터베이스를 검색했다. 1999년부터 2012년 3월 2일까지 류마티스 관절염에 대한 엽산 또는 폴린산에 대한 임상시험을 모두 검색할 수 있도록 설계된 고정밀 검색 전략을 사용하였다.

선정 기준: 

류마티스 관절염 성인 환자에게 엽산 보충과 병용하여 MTX(투여량 25mg/주 미만)에 의한 치료를 실시한 무작위 이중맹검 위약대조시험 (RCT)을 모두 선택했다. 이 업데이트된 고찰은 "저용량의" 엽산 또는 폴린산 (투여량은 7mg/주 이하에서 시작)을 이용한 임상시험만을 선택했다.

자료 수집 및 분석: 

데이터는 임상시험에서 추출되었으며, 대상으로 한 임상시험에 대해서는 각각 미리 설정된 기준을 이용하여 비뚤림 위험을 평가했다.

주요 결과: 

환자 624명을 대상으로 한 6건의 임상시험이 선택 기준에 부합했다. 대부분의 임상시험은 주요 영역에서 비뚤림 위험이 "낮음" 혹은 "알 수 없음" 이었다. 각 결과에 대한 근거의 질은 GRADE 체계를 사용하여 "낮음"으로 평가된 혈액학적 부작용을 제외하고는 중간 정도로 평가되었다. 엽산과 폴린산 연구를 통합하는 경우도 포함하여, 각 임상시험 사이에 유의미한 이질성은 나타나지 않았다.

류마티스 관절염에 대한 MTX 치료 중에 외인성 엽산(엽산 또는 폴린산 중 하나)을 어떤 형태로든 보충한 환자는 구역질과 구토, 복통 등 소화 기관(위장)의 부작용 발현율이 상대적으로 26%의 위험 감소를 보였다(절대 위험도는 9% 하락) (RR: 0.74, 95% 신뢰구간 (CI): 0.59~0.92, p=0.008). 엽산 및 폴린산은 MTX로 인한 혈청 트랜스아미나제 수치의 이상 상승에 대해서도 예방 효과가 있는 것으로 보이며, 상대적으로 76.9%의 위험 감소(절대 위험도는 16% 감소)가 관측되었다 (RR: 0.23, 95% CI 0.15~0.34, p<0.00001). 또한 이유 여하를 불문하고 MTX 투여를 중단하는 환자 수가 감소했다(상대 위험도는 60.8% 감소, 절대 위험도는 15.2% 감소, RR : 0.39, 95% CI: 0.28~0.53, p<0.00001) .

구내염이나 복강 궤양에 대한 엽산 또는 폴린산의 효과를 분석 한 결과, 위험도가 감소하는 경향을 나타내고는 있지만 그 결과는 통계학적으로 유의하지 않았다(RR: 0.72, 95% CI: 0.49~1.06).

선택한 임상시험의 사건발생 수가 적었으며 결과 보고가 불충분하였기 때문에 MTX에 의한 혈액학적 부작용에 대한 엽산 또는 폴린산의 효과에 관해 의미 있는 결론은 내지 못했다.

RA(압통 및 부종이 있는 관절의 수 등 RA 질환 활동성 변수 또는 의사에 의한 종합 평가 점수에서 결정)의 치료에서 MTX의 효과에 대해 엽산 또는 폴린산 중 하나를 보충함으로써 통계학적으로 유의한 효과를 얻을 수 있는 것으로 보이지는 않는다.

역주: 

위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.

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