조기 허혈성 뇌졸중 치료로서의 혈전용해제

연구의 질문

혈전용해제 치료로 뇌졸중 후의 성과지표가 개선되는지 여부를 가리기 위해, 조기 허혈성 뇌졸중에 혈전용해제 치료를 시행하는 경우 위약 또는 치료를 시행하지 않은 군에 비해 치료의 안전성과 유효성이 있는지 비교하고자 했다.

배경

대부분의 뇌졸중은 혈전에 의해 뇌동맥이 막혀서 발병한다. 혈전을 녹이는 약 (혈전용해제)을 신속히사용하면 심각한 뇌손상이 일어나기 전에 혈류를 재개할 수 있으며, 이는 뇌졸중 환자가 순조롭게 회복될 가능성이 높아짐을 의미한다. 그런데, 혈전용해제는 심각한 뇌출혈을 초래할 수 있고 이는 때로는 치명적이다. 현재, 급성 허혈성 뇌졸중에서 혈전용해요법 치료에 관한 많은 무작위대조시험이 시행되고 있다. 혈전용해제인 알테플라아제 (alteplase)는 미국과 캐나다에서는 뇌졸중 발병 3시간 이내, 대부분의 유럽 국가에서는 4.5시간 이내의 사용이 승인되고 있다. 성공적으로 이 치료를 받는 환자 수는 증가하고 있다.

연구의 특성

2013년 11월까지 실시한 검색에서 참가자 10,187명을 포함한 27건의 시험을 찾았다. 대부분의 데이터는 급성 허혈성 뇌졸중 후 6시간 내에 정맥주사한 한 가지 약물 (유전자재조합 조직 플라스미노겐 활성인자; rt-PA)의 효과를 검토한 시험에서 얻은 것이지만, 다른 몇 종류의 약제도 검토되고 있으며, 뇌졸중 후 다양한 치료개시시간에 대한 시험, 팔정맥을 통하지 않고 뇌동맥으로 주입하는 방법에 대한 연구도 진행되고 있다. 모든 시험에서 혈전용해제를 위악(대조)군과 비교했다. 대부분의 시험에는 중등도 내지 중증의 뇌졸중 환자가 참가했다. 모든 시험은 뇌졸중 환자 전문병원에서 실시되었다. 시험 간의 차이로 인해 모든 시험이 모든 성과지표에 대한 정보를 제공한다고는 할 수는 없지만, 이용 가능한 데이터는 모두 사용했다. 대부분의 시험에서는 참가자를 대상으로 뇌컴퓨터 단층촬영 (CT)을 하여 뇌졸중의 원인이 뇌출혈인 경우는 제외하였다 (몇몇 시험에서는 CT 대신 뇌자기공명영상 검사를 사용하였다).

주요 결과

초기에 진행된 시험들과 이번 개정본에 새로 추가한 최신시험 1건 (IST-3)은 모든 주요 성과지표에 대해서 대체로 일치한 결과를 보였으며, 혈전용해제 rt-PA을 검토한 시험 12건과 다른 혈전용해제를 검토한 시험 15건의 결과도 대체로 일치한다. IST-3과 초기시험과의 주된 차이는 IST-3에는 80세를 넘는 참가자가 많았다는 점이다. 전용해요법은 뇌출혈 위험을 높이면서 이에 따른 조기사망 위험도 높아지지만, 그럼에도 불구하고, 일상활동에서 장기간 요양간호를 필요로 할 가능성은 낮출 수 있다. 조기출혈 위기만 넘기면, 3~6개월 시점에서는 혈전용해제를 투여한 쪽이 특히 뇌졸중 발병 3시간 내에 치료를 개시한 경우에는 뇌졸중에서 회복하고 자립할 가능성이 더 높았다. 고령자가 얻는 이익도 젊은 환자군과 유사하였다. 아스피린을 혈전용해제와 동시에 투여하는 것은 출혈 위험을 높이므로 피해야 한다. 치료개시 전 뇌 스캔 소견 등의 환자 개개인 데이터 인자 및 각종 투약 방법에 관해서도 분석을 시행하면, 여기 제시한 요약 데이터보다 많은 정보를 얻을 수 있을 것이다. 한편, 뇌졸중이 의심되면 빨리 병원에 와서 뇌졸중 전문의에게 진찰을 받고, 뇌 스캔 검사를 받은 후 최대한 빨리 혈전용해요법을 받아야 한다. 너무 고령이라고 치료를 주저 해서는 안 된다. 뇌졸중 발병 3시간 내에 치료를 개시하면 매우 효과가 좋고, 4.5시간 내에 개시한 경우에도 치료성과가 확실하게 개선되지만, 그 이후 치료를 시작하면 효과가 불확실하며 아직은 시험을 통해 더 검토되어야 한다. 경도 뇌졸중 환자를 대상으로 한 시험에서 혈전용해제치료로 얻을 수 있는 이익이 출혈 위험을 넘어서는지 확인하려면 더 많은 정보가 필요하다.

근거의 질

이 근거는 대부분 뇌졸중 전문가에 의한 적절하게 실시된 무작위시험에서 얻은 것이다. 일부 시험 (8/27건)은 혈전용해제를 제조하는 제약사가 실시하고 있지만, 대부분의 시험(19/27건, 대부분의 참가자가 포함된다)은 제약회사와 무관하게 정부나 자선단체가 제공한 자금으로 시행되고 있었다. 이 결과는 모든 중증도의 뇌졸중 및 기타 질환을 가진 다양한 범주의 환자에게 적용된다.

연구진 결론: 

뇌졸중 발병 6시간 내에 개시한 혈전용해요법은 사망 또는 자립곤란의 비중을 낮춘다. 발병 후 첫 3시간 내에 치료를 받은 환자군이 이후에 치료를 개시한 환자보다 효과면에서 훨씬 좋았다. 증상이 있는 두개내 출혈, 7~10일째 사망, (최종추적 시의 사망에 전혀 영향이 없었던 rt-PA시험을 제외하고는) 최종추적 시 사망이 증가했음에도 불구하고, 종합적인 이익은 뚜렷했다. 치료효과를 볼 수 있는 가장 늦은 치료개시 시점을 알아내고, 경도의 뇌졸중 환자에게 혈전용해가 효과적인지를 검토하고, 증상을 보이는 두개내 출혈과 사망을 감소시키는 방법을 규명하며, 기본진료에서 혈전용해치료를 가장 효과적으로 시행할 수 있는 환경을 규명하기 위해서는 보다 많은 시험이 필요하다.

전체 초록 읽기
배경: 

대부분의 뇌졸중은 혈전에 의해 뇌동맥이 막혀서 발병한다. 혈전용해제 (thrombolytic agent) 치료를 신속히 개시하여 중대한 뇌손상이 일어나기 전에 혈류가 재개되면 일부 환자에서는 뇌졸중 후 회복정도가 개선되기도 한다. 그러나, 혈전용해제는 심각한 뇌출혈을 유발할 우려가 있으며, 이는 치명적일 수도 있다. 혈전용해제 중 하나인 유전자재조합 조직플라스미노겐 활성인자 (rt-PA; recombinant tissue plasminogen activator)는 유럽에서는 뇌졸중 발병 4.5시간 이내, 미국에서는 3시간 이내의 일부 환자에게 사용이 승인되었다. 어떤 국가들은 80세로 나이 상한을 정하기도 하고 일부 국가에서는 중증이 아닌 뇌졸중에 주로 한정하기도 한다. 본 검토의 최종 갱신은 2009년이었고, 그 이후로 데이터가 40% 이상 증가했다.

목적: 

혈전용해요법이 급성 허혈성 뇌졸중에 유효하고 안전한 치료가 될지 여부와, 또 어떤 상황에서 그러할지를 알아보고자 한다.

검색 전략: 

Cochrane Stroke Group Trials Register (2013년 11월에 최종 검색), MEDLINE (1966~2013년 11월), 및 EMBASE (1980~2013년 11월)를 검색했다. 또 학회 초록집과 학술잡지를 수기로 검색하고 참고문헌 목록을 검색하고 제약회사와 시험 실시자에게 연락을 취했다.

선정 기준: 

허혈성 뇌졸중으로 확진된 환자를 대상으로 혈전용해제 치료를 대조군과 비교한 무작위시험.

자료 수집 및 분석: 

2명의 저자가 선정기준을 적용하고 데이터를 추출하고 시험의 질을 평가했다. 가적인 미발표 데이터도 가능하면 입수하여 전체 주요 임상시험의 연구책임자와 함께 검증했다.

주요 결과: 

참가자 10,187명을 대상으로, 우로키나제 (urokinase), 스트렙토키나아제 (streptokinase), rt-PA, 유전자재조합 우로키나제 전구물질 (recombinant pro-urokinase), 또는 데스모테플라아제 (desmoteplase)의 치료효과를 검토한 27건의 시험을 포함했다. 동맥내로 투여한 경우가 4건이었고, 나머지는 정맥투여법을 사용했다. 대부분의 데이터는 뇌졸중 발병 6시간 내에 치료를 시작한 시험에서 얻은 것이다. 시험의 약 44% (참가자의 약 70%)는 rt-PA를 정맥투여한 시험이다. 초기의 연구에서는 80세를 넘는 참가자가 거의 없었지만 (0.5%), 이번 개정에는 IST-3 (이 시험 참가자의 53%가 80세를 넘었다) 시험을 포함하여 80세를 넘는 참가자가 16%를 차지한다. 최근 발표된 시험들은 컴퓨터로 환자를 무작위 배정 했기 때문에 기본적인 불균형이 있을 가능성은 기존 고찰 때보다 낮다. 고도 은폐화 (concealment)의 기준을 충족한 시험이 50%를 넘었고, 주요 성과지표에 대한 추적기간 중 중도탈락된 예는 별로 없었다.

혈전용해요법은 주로 허혈성 뇌졸중 발병 6시간 내에 시행되었으며, 이 경우 뇌졸중 3~6개월 시점에 사망 또는 자립곤란 (modified Rankin 3-6)을 보이는 참가자 비율이 유의하게 감소했다 (OR 0.85, 95% CI 0.78~0.93). 혈전용해요법은 증상이 있는 두개내 출혈 (OR 3.75, 95% CI 3.11~4.51), 조기사망(OR 1.69, 95% CI 1.44~1.98; 시험 13건, 참가자 7,458명) 및 뇌졸중 발병 3~6개월 시점의 사망(OR 1.18, 95% CI 1.06~1.30) 위험을 증가시켰다. 혈전용해 후 조기사망은 대부분 두개내 출혈에 기인하였다. 뇌졸중 발병 3시간 내에 치료하는 것이 사망 또는 자립곤란을 감소시키는 효과가 있었고 (OR 0.66, 95% CI 0.56~0.79), 사망은 증가하지 않았다 (OR 0.99, 95% CI 0.82~1.21; 시험 11건, 참가자 2,187명). 시험 간에 이질성은 존재했다. 여러 항혈전제를 동시에 투여하면 사망 위험이 높아졌다. 혈전용해제 중 rt-PA의 효과를 본 시험에서는 6시간 이내 치료 개시로 사망 또는 자립곤란이 유의하게 감소했으나 (OR 0.84, 95% CI 0.77~0.93, P=0.0006; 시험 8건, 참가자 6,729명), 유의한 정도의 이질성을 보였다. 3시간 내에 치료를 시작한 경우는 유익한 것으로 나타났으며 (OR 0.65, 95% CI 0.54~0.80, P<0.0001; 시험 6건, 참가자 1,779명), 이질성은 없었다. 80세를 넘는 참가자들도 특히 뇌졸중 발병 3시간 내에 치료할 경우 80세 미만의 참가자와 동등한 정도의 효과를 보였다.

역주: 

위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.

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