Traitement de la vascularite cryoglobulinémique associée au virus de l'hépatite C

De quoi est-il question ?

De nos jours, l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) est la deuxième infection virale chronique la plus fréquente dans le monde, avant l'apparition du nouveau traitement antiviral à action directe. Le VHC cause des maladies chroniques du foie ainsi que des symptômes extra-hépatiques, dont l'un des plus courants est la cryoglobulinémie mixte. Les immunoglobulines qui précipitent à basse température (en dessous de 4ºC) et se redissolvent après un réchauffement à 37ºC sont appelées cryoglobulines («cryo» vient du mot grec «froid»). Les cryoglobulines causent des dommages sur les organes principalement via le syndrome d'hyperviscosité et les mécanismes à médiation immunitaire. Cela provoque une vascularite cryoglobulinémique qui est la manifestation d’une inflammation des petits et moyens vaisseaux, causée par une protéine pathogène appelée IgM présentant une activité du facteur rhumatoïde générée par une expansion des lymphocytes B. Les complexes immunitaires formés précipitent principalement dans la peau, les articulations, les reins et les fibres nerveuses périphériques. Nous voulions évaluer les effets de tout traitement des dommages cutanés, articulaires, rénaux ou des fibres nerveuses périphériques causés par une infection au VHC.

Qu'avons-nous fait ?

Nous avons identifié 10 essais contrôlés randomisés (ECR) avec 394 participants recrutés qui répondaient à nos critères d'inclusion. Cette revue s’est intéressée à trois stratégies possibles pour contrôler la maladie et a cherché à étudier leur impact sur les critères de jugement à court et long terme : l'élimination de l'infection au VHC grâce à un interféron ou aux nouveaux agents antiviraux à action directe, l'élimination des cryoglobulines grâce à l'aphérèse par immunoadsorption ou la suppression de l’expansion clonale des lymphocytes B grâce au rituximab. Ces stratégies pourraient être utilisées chez les adultes, généralement en association avec des agents antiviraux.

Qu’avons-nous trouvé ?

Compte tenu de l'absence d'études sur de nouveaux agents antiviraux à action directe, certains avantages en termes de maladies cutanée, neurologiques ou rénales ont été constatés lorsque le rituximab, le traitement antiviral par IFN ou l'aphérèse par immunoadsorption ont été utilisés comparativement à d'autres médicaments immunosuppresseurs. Ces trois interventions n'ont pas été comparées directement.

Conclusions

Pour traiter la cryoglobulinémie mixte associée au VHC, il est toujours recommandé d'éliminer l'infection à VHC en utilisant n'importe quel traitement antiviral (dans cette revue, nous n'avons évalué que le traitement par interféron parce qu'aucun ECR avec de nouveaux antiviraux portant sur cette maladie n'a été publié). Selon l'étendue de la cryoglobulinémie mixte liée au VHC, il serait recommandé de combiner le traitement antiviral avec la suppression des expansions clonales des cellules B avec du rituximab ou avec l'élimination des cryoglobulines par immunoadsorption en raison de leur amélioration plus rapide et plus durable des lésions cutanées, articulaires, rénales ou nerveuses périphériques. Des études avec de nouveaux antiviraux sont nécessaires de toute urgence pour guider le traitement.

Conclusions des auteurs: 

Pour traiter la cryoglobulinémie mixte associée au VHC, il pourrait être bénéfique d'éliminer l'infection à VHC en utilisant un traitement antiviral et d'arrêter la réponse immunitaire en utilisant le rituximab. Pour la vascularite cutanée et pour certains résultats de laboratoire, il pourrait être approprié de combiner le traitement antiviral avec la suppression des expansions clonales des cellules B à l'aide du rituximab. L'applicabilité des données probantes examinées ici est limitée par l'absence d'études sur les antiviraux à action directe, qui sont nécessaires de toute urgence pour orienter le traitement.

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Contexte: 

La cryoglobulinémie mixte associée au virus de l'hépatite C (VHC) est la manifestation d'une inflammation des petits et moyens vaisseaux produite par une IgM pathogène avec activité du facteur rhumatoïde générée par une expansion des cellules B. Les complexes immunitaires formés précipitent principalement dans la peau, les articulations, les reins ou les fibres nerveuses périphériques. Les approches thérapeutiques actuelles visent l'élimination de l'infection par le VHC, l'élimination des cryoglobulines et aussi de l'expansion clonale des cellules B. Le traitement optimal n'a pas encore été établi.

Objectifs: 

Cette revue désire examiner les avantages et les inconvénients des différents traitement actuellement disponibles pour traiter la cryoglobulinémie mixte associée au VHC avec des manifestations actives de vascularite (cutanée ou glomérulonéphrite).

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué une recherche dans le Registre spécialisé des reins et greffes de Cochrane jusqu'au 30 novembre 2017 en communiquant avec le spécialiste de l'information à l'aide de termes de recherche pertinents pour cette revue. Les études figurant dans le registre sont identifiées grâce à des recherches dans CENTRAL, MEDLINE et EMBASE, les actes de conférences, le portail de recherche du Registre international des essais cliniques (ICTRP) et le site ClinicalTrials.gov.

Critères de sélection: 

Tous les essais contrôlés randomisés (ECR) et quasi-ECR portant sur des interventions pour traiter la vascularite cryoglobulinémique associée au VHC (médicaments immunosuppresseurs et traitement par échange de plasma) ont été inclus.

Recueil et analyse des données: 

Deux auteurs ont évalué indépendamment les titres et les résumés récupérés. Les auteurs des études incluses ont été contactés afin d'obtenir les informations manquantes. Des analyses statistiques ont été effectuées en utilisant des modèles à effets aléatoires et les résultats ont été exprimés sous la forme de risque relatif (RR) ou de différence moyenne (DM) avec des intervalles de confiance (IC) à 95%. Les principaux critère de jugement prévus étaient les suivants : maladie rénale, vascularite cutanée, symptômes musculo-squelettiques, arthralgie articulaire périphérique, neuropathies périphériques, atteinte hépatique, atteinte pulmonaire interstitielle, vascularite étendue et décès. Les autres critères de jugement prévus étaient les suivants : durée du traitement, résultats de laboratoire, effets indésirables, échec du traitement antiviral, lymphome à cellules B, troubles endocriniens et coûts du traitement.

Résultats principaux: 

Dix études ont été incluses dans la revue (394 participants). Aucune d'entre elle n'a évalué les antiviraux à action directe. Sept études étaient des études à centre unique et trois étaient des études multicentriques. La durée des études variait de six à 36 mois. Le risque de biais était généralement peu clair ou faible. Trois interventions différentes ont été examinées : l'utilisation du rituximab (3 études, 118 participants) ; l'interféron (IFN) (IFN comparé à d'autres stratégies (5 études, 223 participants) ; six mois IFN contre un an (1 étude, 36 participants), et l'aphérèse par immunoadsorption opposée à un traitement par immunosuppressive seulement (1 étude, 17 participants).

L'utilisation du rituximab pourrait légèrement améliorer la vascularite cutanée (2 études, 78 participants : RR 0,57, IC à 95 % 0,28 à 1,16 ; données probantes modérées) et n'a fait que peu ou pas de différence pour l'insuffisance rénale (données probantes modérées). En ce qui concerne les données de laboratoire, l'effet du rituximab était incertain pour la cryocrite (DM - 2,01 %, IC à 95 % - 10,29 % à 6,27 %, données probantes peu certaines) et la réplication du VHC. Le rituximab peut augmenter légèrement les réactions à la perfusion comparativement à un traitement par immunosuppresseurs (3 études, 118 participants) : RR 4,33, IC à 95 % de 0,76 à 24,75, données probantes modérées), mais les abandons du traitement en raison d'effets secondaires indésirables étaient semblables (3 études, 118 participants : RR 0,97, IC à 95% 0,22 à 4,36, données probantes modérée).

Les effets de l’IFN sur les symptômes cliniques n'ont été évalués que dans les résultats narratifs. Lorsque les paramètres de laboratoire ont été évalués, l'IFN n'a fait que peu ou pas de différence dans les taux d'alanine transaminase (ALT) à six mois (2 études, 39 participants : DM -5,89 UI/L, 95% IC -55,77 à 43,99) ; l’activité du facteur rhumatoïde à six mois (1 étude, 13 participants : DM 97,00 UI/mL, 95% IC -187,37 à 381,37) ou les niveaux de C4 à 18 mois (2 études, 49 participants : DM -0,04 mg/dL, IC à 95% -2,74 à 2,67). En revanche, à 18 mois, l'IFN peut probablement diminuer l'ALT (2 études, 39 participants : DM -28,28 UI/L, 95%CI -48,03 à -8,54) et l’Ig M (-595,75 mg/dL, 95 %CI -877,2 à -314,3), mais les données probantes sont faibles pour tous ces résultats. Une étude a signalé que les réactions à la perfusion pouvaient être plus élevées dans le groupe de traitement par IFN que dans le groupe de traitement par immunosuppresseur (RR 27,82, 95% IC 1,72 à 449,18), et que le traitement par INF pouvait entraîner davantage d'arrêts du traitement en raison des effets secondaires indésirables (4 études, 148 participants) : RR 2,32, 95% IC 0,91 à 5,90) avec données probantes faibles. Le traitement à l'interféron a probablement amélioré la vascularite cutanée (3 études, 95 participants : RR 0,60, IC à 95% 0,36 à 1,00) et la protéinurie (2 études, 49 participants : DM -1,98 g/24 h, IC à 95% -2,89 à -1,07), sans modifier la créatinine sérique à 18 mois (2 études, 49 participants : DM -30.32 μmol/L, 95%CI -80.59 à 19.95).

Six mois par rapport à un an de traitement par IFN ont entraîné des différences dans les modalités de maintien de la réponse, 89% des patients du groupe de six mois ont présenté une rechute et seulement 11% ont maintenu une réponse à long terme à un an, alors que dans le groupe de un an, seulement 78% ont présenté une rechute et 22% ont observé une réponse à long terme. Le traitement d'un an était lié à un plus grand nombre d'effets secondaires (suffisamment graves pour entraîner l'arrêt du traitement dans deux cas) que celui de six mois.

Une étude a rapporté que l'aphérèse d'immunoadsorption avait des effets incertains sur la vascularite cutanée (RR 0,44, IC à 95% 0,05 à 4,02), les neuropathies périphériques (RR 2,70, IC à 95% 0,13 à 58,24), et l'arthralgie articulaire périphérique (RR 2,70, IC à 95% 0,13 à 58,24) et le cryocrite (DM 0,01 %, IC à 95% -1,86 à 1,88) à six mois ; aucune réaction à la perfusion n'a été rapportée. Cependant, lorsque les scores cliniques ont été évalués, ils ont signalé des changements plus favorables pour l'aphérèse par immunoadsorption avec une rémission plus élevée des complications cliniques graves (80% contre 33%, P = 0,05) comparativement au traitement par immunosuppresseur seul.

En ce qui concerne les décès, il n'a pas été possible de présenter une estimation de l'effet de l'intervention regroupée parce que la plupart des études n'ont fait état d'aucun décès ou n'ont pas signalé la mortalité comme critère de jugement.

Notes de traduction: 

Post-édition : Lucie Humblot - Révision : Camille Gameiro (M2 ILTS, Université Paris Diderot)

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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.