Le méthotrexate pour le traitement de la maladie de Crohn inactive

La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin qui atteint souvent la partie inférieure de l'intestin grêle, appelée iléon. Elle peut cependant affecter n'importe quelle partie du tube digestif, de la bouche à l'anus. Les symptômes les plus fréquents sont des douleurs abdominales et des diarrhées. La prévention de la récidive clinique (réapparition des symptômes de la maladie active) chez les patients en rémission est un objectif important du traitement. Le méthotrexate est un médicament qui inhibe les réponses immunitaires naturelles de l'organisme et peut supprimer l'inflammation associée à la maladie de Crohn. Le but de cette revue systématique était d'examiner l'efficacité et les effets secondaires du méthotrexate utilisé pour maintenir la rémission chez les patients atteints de la maladie de Crohn.

Cette revue a identifié cinq études qui comprenaient un total de 333 participants. Deux études ont comparé le méthotrexate (administré en comprimés ou en injection intramusculaire) à un placebo (comprimé de sucre ou injection de solution saline). L'un de ces deux études comparait également le méthotrexate à la 6-mercaptopurine (un médicament immunosuppresseur). Une petite étude a comparé le méthotrexate à la fois à la 6-mercaptopurine et à l'acide 5-aminosalicylique (un médicament anti-inflammatoire). Deux études ont comparé le traitement combiné par le méthotrexate et l'infliximab (un médicament biologique, antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha) à l'infliximab utilisé seul. Une étude de bonne qualité (76 patients) a montré que le méthotrexate (15 mg/semaine) par voie intramusculaire (c.-à-d. injecté dans les muscles du bras ou de la cuisse) pendant 40 semaines donnait de meilleurs résultats que le placebo pour la prévention des récidives (réapparition des symptômes de la maladie) chez les patients dont la maladie était devenue inactive avec des doses relativement élevées de méthotrexate par voie intramusculaire (25 mg/semaine). Des effets secondaires sont survenus chez un petit nombre de patients. Généralement bénins, ils incluaient des nausées et des vomissements, des symptômes de rhume, des douleurs abdominales, des maux de tête, des douleurs articulaires et de la fatigue. Une petite étude (22 patients) n'a trouvé aucune différence dans le maintien de la rémission entre une faible dose de méthotrexate (12,5 mg/semaine) par voie orale et le placebo, et suggère que le méthotrexate par voie orale faiblement dosé n'est pas un traitement efficace pour la maladie de Crohn inactive. Toutefois, ce résultat est incertain en raison du petit nombre de patients évalués dans l'étude. Des études à grande échelle du méthotrexate par voie orale à des doses plus élevées pour le maintien de la rémission dans la maladie de Crohn peuvent fournir des preuves plus solides à l'appui de cette utilisation du méthotrexate. Une analyse groupée de deux études (50 patients) n'a trouvé aucune différence dans le maintien de la rémission entre le méthotrexate par voie orale (de 12,5 à 15 mg/semaine) et la 6-mercaptopurine (1 mg/kg/jour). Aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces résultats, incertains en raison de la mauvaise qualité de l'étude et du petit nombre de patients. Une petite étude (13 patients) n'a trouvé aucune différence dans le maintien de la rémission entre les groupes méthotrexate et acide 5-aminosalicylique. Aucune conclusion ne peut être tirée de cette étude, dont les résultats sont très incertains en raison de la mauvaise qualité de l'étude et du petit nombre de patients. Une analyse groupée de deux études (145 patients) n'a trouvé aucune différence dans le maintien de la rémission entre le traitement combiné et l'infliximab. Le traitement combiné avec le méthotrexate et l'infliximab ne semble pas être plus efficace pour le maintien de la rémission que l'infliximab utilisé seul. Ce résultat est incertain parce qu'une étude était de mauvaise qualité (l'autre était de bonne qualité) et en raison du petit nombre de patients.

Conclusions des auteurs: 

Des preuves de qualité modérée indiquent que le méthotrexate par voie intramusculaire à une dose de 15 mg/semaine est supérieur au placebo pour le maintien de la rémission de la maladie de Crohn. Le méthotrexate par voie intramusculaire semble être sûr. Le méthotrexate par voie orale à faible dose (12,5 à 15 mg/semaine) ne semble pas être efficace pour le maintien de la rémission dans la maladie de Crohn. Le traitement combiné avec le méthotrexate et l'infliximab ne semble pas être plus efficace pour le maintien de la rémission que l'infliximab en monothérapie. Les résultats pour les paramètres d'efficacité entre le méthotrexate et la 6-mercaptopurine et entre le méthotrexate et l'acide 5-aminosalicylique sont incertains. Des études à grande échelle du méthotrexate par voie orale à des doses plus élevées pour le maintien de la rémission dans la maladie de Crohn peuvent fournir des preuves plus solides à l'appui de cette utilisation du méthotrexate.

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Contexte: 

Des traitements sûrs et efficaces à long terme de la maladie de Crohn, réduisant le besoin de corticoïdes, sont nécessaires. Bien que les antimétabolites de la purine soient modérément efficaces pour le maintien en rémission, les patients rechutent souvent malgré un traitement avec ces agents. Le méthotrexate peut fournir une alternative sûre et efficace au traitement d'entretien plus coûteux avec des antagonistes du TNF-α. Ceci est une version mise à jour d'une revue Cochrane publiée précédemment.

Objectifs: 

Procéder à une revue systématique des essais randomisés examinant l'efficacité et l'innocuité du méthotrexate pour le maintien de la rémission de la maladie de Crohn.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), PubMed, EMBASE et le registre d'essais spécialisé du Groupe Cochrane sur les MICI et les TFI, de leur création au 9 juin 2014. Nous avons également cherché des essais supplémentaires dans les références des études et les revues.

Critères de sélection: 

Les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant le méthotrexate à un placebo ou à tout autre intervention active pour le maintien de la rémission de la maladie de Crohn étaient admissibles pour l'inclusion.

Recueil et analyse des données: 

Deux auteurs ont passé les études en revue indépendamment, extrait les données et évalué la qualité des données à l'aide de l'outil d'évaluation du risque de biais de Cochrane. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients maintenus en rémission clinique (selon la définition donnée dans les études), exprimée en pourcentage du nombre total de patients randomisés (analyse en intention de traiter). Nous avons calculé le risque relatif groupé (RR) et les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) correspondants pour les résultats dichotomiques. La qualité d'ensemble des preuves à l'appui du critère d'évaluation primaire a été évaluée au moyen des critères GRADE.

Résultats principaux: 

Cinq études (n = 333 patients) ont été incluses dans la revue. Trois études ont été jugés à faible risque de biais. Deux études ont été jugées à haut risque de biais pour des raisons de mise en insu. Le méthotrexate par voie intramusculaire a donné de meilleurs résultats que le placebo pour le maintien de la rémission à 40 semaines de suivi. Soixante-cinq pour cent des patients du groupe méthotrexate IM sont restés en rémission contre 39 % des patients du groupe placebo (RR 1,67, IC à 95 % de 1,05 à 2,67 ; 76 patients). Le nombre de patients à traiter pour prévenir une récidive était de 4. Une analyse selon la méthode GRADE a montré que la qualité globale des preuves à l'appui de ce critère d'évaluation était modérée en raison de la pauvreté des données (40 événements). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour le maintien de la rémission à 36 semaines de suivi entre le méthotrexate par voie orale (12,5 mg/semaine) et le placebo. Quatre-vingt-dix pour cent des patients du groupe méthotrexate par voie orale sont restés en rémission contre 67 % des patients du groupe placebo (RR 1,67, IC à 95 % de 1,05 à 2,67 ; 22 patients). Une analyse GRADE a montré que la qualité globale des preuves à l'appui de ce critère d'évaluation était faible en raison de l'extrême pauvreté des données (17 événements). Une analyse groupée de deux petites études (50 patients) n'a fait apparaître aucune différence statistiquement significative dans le maintien de la rémission entre le méthotrexate par voie orale (de 12,5 à 15 mg/semaine) et la 6-mercaptopurine (1 mg/kg/jour). Soixante-dix-sept pour cent des patients sous méthotrexate sont restés en rémission contre 57 % des patients sous 6-mercaptopurine (RR 1,36, IC à 95 % de 0,92 à 2,00). Une analyse selon la méthode GRADE a montré que la qualité globale des preuves à l'appui de ce critère d'évaluation était très faible en raison du risque élevé de biais dans une étude (pas de mise en insu) et de la pauvreté des données (33 événements). Une petite étude (13 patients), de faible qualité, n'a trouvé aucune différence dans le maintien de la rémission entre les groupes méthotrexate et acide 5-aminosalicylique (RR 2,62, IC à 95 % de 0,23 à 29,79). Une analyse groupée de deux études (n = 145), y compris un essai de bonne qualité (n = 126), n'a trouvé aucune différence statistiquement significative dans le maintien de la rémission de 36 à 48 semaines entre le traitement combiné (méthotrexate et infliximab) et l'infliximab en monothérapie. Cinquante-quatre pour cent des patients dans le groupe de traitement combiné sont restés en rémission contre 53 % des patients en monothérapie (RR 1,02, IC à 95 % de 0,76 à 1,38, P = 0,95). Une analyse selon la méthode GRADE a montré que la qualité globale des preuves à l'appui de ce critère d'évaluation était faible en raison du risque élevé de biais dans une étude (pas de mise en insu) et de la pauvreté des données (78 événements). Les événements indésirables ont généralement été légers et ont cessé à l'arrêt du traitement ou avec une supplémentation en acide folique. Les effets secondaires fréquents comprenaient nausées et vomissements, symptômes de rhume, douleurs abdominales, maux de tête, douleurs articulaires (arthralgies) et fatigue.

Notes de traduction: 

Traduction réalisée par Cochrane France

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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.