پیام‌های کلیدی
• همه توکولیتیک‌هایی (tocolytics) (داروهایی که زایمان را به تاخیر می‌اندازند) را که ارزیابی کردیم (بتامیمتیک‌ها (betamimetics)، مسدود کننده‌های کانال کلسیم، سولفات منیزیم (magnesium sulphate)، آنتاگونیست‌های گیرنده اکسی‌توسین (oxytocin)، دهنده‌های نیتریک اکسید (nitric oxide donors)) و ترکیب آنها در مقایسه با دارونما (placebo) (یک درمان ساختگی) یا عدم درمان با توکولیتیک، احتمالا یا شاید در به تاخیر انداختن زایمان زودرس به مدت 48 ساعت، و 7 روز، موثر باشند.
• توکولیتیک‌ها در مقایسه با دارونما یا عدم درمان با آنها، منجر به بروز طیف وسیعی از تاثیرات ناخواسته (خفیف تا بالقوه شدید) می‌شوند. زنانی که از داروهای بتامیمتیک و ترکیبی از توکولیتیک‌ها استفاده کردند، احتمال بیشتری داشت که مصرف آنها را در نتیجه بروز تاثیرات ناخواسته متوقف کنند.
• تاثیرات توکولیتیک‌ها بر مرگ‌ومیر نوزادان پیش و پس از تولد، و بر عفونت مادران و نوزادان، نامطمئن بود.
موضوع چیست؟
زایمان زودرس شایع‌ترین دلیل مرگ نوزاد تازه متولد شده بوده و علت اصلی مرگ‌ومیر در کودکان زیر پنج سال برشمرده می‌شود. زایمان زودرس (که قبلا زایمان پره‌ماچور (premature) نامیده می‌شد) به صورت تولد نوزاد پیش از 37 هفته کامل بارداری تعریف می‌شود. هر چه نوزاد زودتر به دنیا آید، پیامد بدتری دارد. نوزادان نارس نه تنها در معرض خطر مرگ‌ومیر قرار دارند، بلکه در معرض ابتلا به بیماری‌های جدی نیز هستند. آنها بیشتر با عوارض تنفسی، مشکلات تغذیه و تنظیم دمای بدن مواجه می‌شوند. عوارض طولانی-مدت شامل ناتوانی مرتبط با عملکرد مغز، و عوارض ریه و روده هستند.
چرا این موضوع مهم است؟
هدف توکولیتیک‌ها به تاخیر انداختن زایمان زودرس و دادن زمان به زنان برای دریافت داروهایی است که در صورت تولد نوزاد نارس می‌تواند به تنفس و تغذیه وی کمک کرده و داروهایی که احتمال ابتلای نوزاد را به فلج مغزی کاهش می‌دهند. بسیار مهم است که ایجاد تاخیر کوتاه در زایمان زودرس بتواند زنان را قادر سازد تا به مراقبت‌های تخصصی دست یابند. هدف از انجام این مرور کاکرین آن بود که بفهمیم کدام توکولیتیک در به تاخیر انداختن زایمان زودرس موثرتر است و کمترین تاثیرات ناخواسته را در پی دارد. برای پاسخ به این سوال، تمام مطالعات را جمع‌آوری و آنالیز کردیم (تاریخ جست‌وجو: 21 اپریل 2021).
ما چه شواهدی را به دست آوردیم؟
برای یافتن شواهد جست‌وجو کرده و 122 مطالعه را با مشارکت 13,697 زن شناسایی کردیم که شامل شش دسته از توکولیتیک‌ها (بتامیمتیک‌ها، مهارکننده‌های COX، مسدود کننده‌های کانال کلسیم، سولفات منیزیم، آنتاگونیست‌های گیرنده اکسی‌توسین و دهنده‌های نیتریک اکسید)، ترکیبی از توکولیتیک‌ها، و دارونما یا عدم درمان با توکولیتیک بودند. از 122 مطالعه، 25 مورد (20%) را برای ارائه معتبرترین شواهد مورد قضاوت قرار دادیم. به‌طور کلی، شواهد از نظر کیفیت بسیار متفاوت بوده و اعتماد ما به نتایج از بسیار پائین تا بالا متغیر بود. توکولیتیک‌های مختلف را با یکدیگر و هم‌چنین با دارونما یا عدم-درمان مقایسه کردیم.
تاخیر در زایمان تا 48 ساعت و 7 روز
• بتامیمتیک‌ها ممکن است در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت (9853 زن)، و 7 روز (7143 زن) موثر باشند.
• مسدود کننده‌های کانال کلسیم ممکن است در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت و احتمالا در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 7 روز موثر باشند.
• سولفات منیزیم ممکن است در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت موثر باشد.
• آنتاگونیست‌های گیرنده اکسی‌توسین در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 7 روز موثر هستند، ممکن است در تاخیر 48 ساعته زایمان موثر باشند و احتمالا منجر به طولانی شدن بارداری به‌طور میانگین تا 10 روز می‌شوند (5093 زن).
• دهنده‌های نیتریک اکسید ممکن است در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت، و 7 روز، موثر باشند.
• مهارکننده‌های COX ممکن است در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت اثربخش باشند.
• ترکیبی از توکولیتیک‌ها - معمولا سولفات منیزیم همراه با بتامیمتیک‌ها - ممکن است در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت، و 7 روز، موثر باشند.
• موثرترین توکولیتیک برای به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت، و 7 روز، عبارت بودند از دهنده‌های نیتریک اکسید، مسدود کننده‌های کانال کلسیم، آنتاگونیست‌های گیرنده اکسی‌توسین و ترکیبی از توکولیتیک‌ها.
تاثیرات ناخواسته جدی و پایان درمان به دلیل تاثیرات ناخواسته
• توکولیتیک‌ها در مقایسه با دارونما یا عدم-درمان با طیف وسیعی از تاثیرات ناخواسته جدی (6983 زن) همراه هستند.
• بتامیمتیک‌ها و ترکیبی از توکولیتیک‌ها بیشترین تاثیرات ناخواسته را ایجاد کردند که باعث شد اکثر زنان درمان را متوقف کنند.
• توکولیتیک‌ها در مقایسه با دارونما یا عدم درمان با توکولیتیک برای مرگ‌ومیر نوزادی در 28 روزگی (8395 نوزاد) و عفونت مادر (1399 زن) با طیف وسیعی از تاثیرات درمانی مرتبط هستند؛ بنابراین تاثیرات آنها نامطمئن بود.
همه گروه‌های دارویی توکولیتیک که ارزیابی کردیم (بتامیمتیک‌ها، مسدود کننده‌های کانال کلسیم، سولفات منیزیم، آنتاگونیست‌های گیرنده اکسی‌توسین، دهنده‌های نیتریک اکسید) و ترکیب آنها در مقایسه با دارونما یا عدم-درمان با توکولیتیک، احتمالا یا شاید در به تاخیر انداختن زایمان زودرس به مدت 48 ساعت، و 7 روز، موثر باشند. داروهای توکولیتیک در مقایسه با دارونما یا عدم درمان با توکولیتیک با طیف وسیعی از عوارض جانبی (از خفیف تا بالقوه شدید) همراه بودند، اگرچه بتامیمتیک‌ها و ترکیب توکولیتیک‌ها بیشتر احتمال داشت منجر به توقف درمان شوند. تاثیرات استفاده از توکولیتیک بر پیامدهای نوزادی مانند مورتالیتی نوزادان و پری‌ناتال، و بر پیامدهای بی‌خطری مانند عفونت مادر و نوزاد، نامطمئن بود.
زایمان زودرس علت اصلی مرگ‌ومیر نوزادان و کودکان به شمار می‌آید. هدف از تجویز داروهای توکولیتیک، به تاخیر انداختن زایمان زودرس با سرکوب انقباضات رحمی است تا زمان لازم برای تجویز کورتیکواستروئیدها برای بلوغ ریه جنین، سولفات منیزیم برای محافظت عصبی، و انتقال به یک مرکز با امکانات مناسب مراقبت از نوزاد فراهم شود. با این حال، هنوز هم در مورد اثربخشی و بی‌خطری آنها عدم-قطعیت وجود دارد.
هدف از انجام این مرور، تخمین پروفایل‌های اثربخشی و بی‌خطری نسبی برای کلاس‌های مختلف داروهای توکولیتیک برای به تاخیر انداختن زایمان زودرس و ارائه رتبه‌بندی از داروهای موجود بود.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه بارداری و زایمان در کاکرین، ClinicalTrials.gov (21 اپریل 2021) و فهرست منابع مطالعات بازیابی شده را جست‌وجو کردیم.
همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را وارد کردیم که اثربخشی یا عوارض جانبی داروهای توکولیتیک را برای به تاخیر انداختن زایمان زودرس ارزیابی کردند. کارآزمایی‌های شبه-تصادفی‌سازی شده و غیر-تصادفی‌سازی شده را از دایره مرور خود خارج کردیم. همه مطالعات را بر اساس معیارهای از پیش تعریف شده ارزیابی کردیم تا قابل اعتماد بودن آنها را قضاوت کنیم.
حداقل دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، کارآزمایی‌ها را برای ورود و خطر سوگیری (bias) ارزیابی کرده و دادهها را استخراج کردند. متاآنالیزهای جفتی (pairwise) و متاآنالیز شبکه‌ای (network) را برای تعیین تاثیرات نسبی و رتبه‌بندی همه عوامل موجود اجرا کردیم. از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی قطعیت تخمین اثرگذاری متاآنالیز شبکه‌ای برای هر توکولیتیک در برابر دارونما (placebo) یا عدم-درمان استفاده کردیم.
این متاآنالیز شبکه‌ای شامل 122 کارآزمایی (13,697 زن) شامل شش کلاس از داروهای توکولیتیک، ترکیبی از توکولیتیک‌ها، و دارونما یا عدم-درمان است. بیشتر کارآزمایی‌ها شامل زنانی بودند که در معرض خطر زایمان زودرس، بارداری تک-قلویی، از 24 تا 34 هفته بارداری قرار داشتند. 25 مطالعه (20%) را در معرض خطر پائین سوگیری ارزیابی کردیم. به‌طور کلی، قطعیت شواهد متفاوت بود.
تاثیرات نسبی مداخله برگرفته از متاآنالیز شبکه‌ای نشان می‌دهند که همه توکولیتیک‌ها احتمالا در به تاخیر انداختن زایمان زودرس در مقایسه با دارونما یا عدم درمان با توکولیتیک موثر هستند. بتامیمتیک‌ها (betamimetics) احتمالا در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت (خطر نسبی (RR): 1.12؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.05 تا 1.20؛ شواهد با قطعیت پائین)، و 7 روز (RR: 1.14؛ 95% CI؛ 1.03 تا 1.25؛ شواهد با قطعیت پائین) موثر هستند. مهارکننده‌های COX احتمالا در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت موثر هستند (RR: 1.11؛ 95% CI؛ 1.01 تا 1.23؛ شواهد با قطعیت پائین). مسدود کننده‌های کانال کلسیم احتمالا در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت موثر بوده (RR: 1.16؛ 95% CI؛ 1.07 تا 1.24؛ شواهد با قطعیت پائین)، احتمالا در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 7 روز اثربخش بوده (RR: 1.15؛ 95% CI؛ 1.04 تا 1.27؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و بارداری را تا 5 روز طولانی می‌کنند (0.1 روز بیشتر تا 9.2 روز بیشتر؛ شواهد با قطعیت بالا). سولفات منیزیم (magnesium sulphate) احتمالا در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت موثر است (RR: 1.12؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.23؛ شواهد با قطعیت متوسط). آنتاگونیست‌های گیرنده اکسی‌توسین (oxytocin) احتمالا در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت موثر بوده (RR: 1.13؛ 95% CI؛ 1.05 تا 1.22؛ شواهد با قطعیت متوسط)، در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 7 روز اثربخش بوده (RR: 1.18؛ 95% CI؛ 1.07 تا 1.30؛ شواهد با قطعیت بالا)، و بارداری را تا 10 روز طولانی می‌کنند (95% CI؛ 2.3 روز بیشتر تا 16.7 روز بیشتر). دهنده‌های نیتریک اکسید (nitric oxide donors) احتمالا در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت (RR: 1.17؛ 95% CI؛ 1.05 تا 1.31؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و 7 روز (RR: 1.18؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.37؛ شواهد با قطعیت متوسط) موثر هستند. ترکیبی از توکولیتیک‌ها احتمالا در به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت (RR: 1.17؛ 95% CI؛ 1.07 تا 1.27؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و 7 روز (RR: 1.19؛ 95% CI؛ 1.05 تا 1.34؛ شواهد با قطعیت متوسط) موثر هستند.
دهنده‌های نیتریک اکسید بالاترین رتبه را برای به تاخیر انداختن زایمان زودرس تا 48 ساعت و 7 روز، و تاخیر در زایمان (پیامد پیوسته) داشته و پس از آن مسدود کننده‌های کانال کلسیم، آنتاگونیست‌های گیرنده اکسی‌توسین و ترکیبی از توکولیتیک‌ها قرار گرفتند.
بتامیمتیک‌ها (RR: 14.4؛ 95% CI؛ 6.11 تا 34.1؛ شواهد با قطعیت متوسط)، مسدود کننده‌های کانال کلسیم (RR: 2.96؛ 95% CI؛ 1.23 تا 7.11؛ شواهد با قطعیت متوسط)، سولفات منیزیم (RR: 3.90؛ 95% CI؛ 1.09 تا 13.93؛ شواهد با قطعیت متوسط) و ترکیبی از توکولیتیک‌ها (RR: 6.87؛ 95% CI؛ 2.08 تا 22.7؛ شواهد با قطعیت پائین) بیشتر احتمال دارند منجر به قطع درمان شوند.
مسدود کننده‌های کانال کلسیم احتمالا خطر موربیدیتی تکامل سیستم عصبی (RR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.30 تا 0.85؛ شواهد با قطعیت پائین)، و موربیدیتی تنفسی (RR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.53 تا 0.88؛ شواهد با قطعیت پائین) را کاهش داده، و منجر به تولد نوزادانی با وزن هنگام تولد کمتر از 2000 گرم می‌شوند (RR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.28 تا 0.87؛ شواهد با قطعیت پائین). دهنده‌های نیتریک اکسید احتمالا منجر به تولد نوزادانی با وزن بالاتر (تفاوت میانگین (MD): 425.53 گرم بیشتر؛ 95% CI؛ 224.32 گرم بیشتر تا 626.74 گرم بیشتر؛ شواهد با قطعیت پائین)، نوزادانی کمتر با وزن هنگام تولد کمتر از 2500 گرم (RR: 0.40؛ 95% CI؛ 0.24 تا 0.69؛ شواهد با قطعیت پائین)، و سن بارداری بیشتر (MD؛ 1.35 هفته بیشتر، 95% CI؛ 0.37 هفته بیشتر تا 2.32 هفته بیشتر؛ شواهد با قطعیت پائین) می‌شوند. ترکیبی از توکولیتیک‌ها احتمالا منجر به نوزادان کمتری با وزن هنگام تولد کمتر از 2500 گرم می‌شوند (RR: 0.74؛ 95% CI؛ 0.59 تا 0.93؛ شواهد با قطعیت پائین).
از نظر عوارض جانبی مادر، بتامیمتیک‌ها در مقایسه با دارونما یا عدم-درمان احتمالا باعث تنگی نفس (dyspnoea) (RR: 12.09؛ 95% CI؛ 4.66 تا 31.39، شواهد با قطعیت متوسط)، طپش قلب (palpitations) (RR: 7.39؛ 95% CI؛ 3.83 تا 14.24؛ شواهد با قطعیت متوسط)، استفراغ (RR:1.91؛ 95% CI؛ 1.25 تا 2.91؛ شواهد با قطعیت متوسط)، احتمالا سردرد (RR: 1.91؛ 95% CI؛ 1.07 تا 3.42؛ شواهد با قطعیت پائین) و تاکی‌کاردی (tachycardia) (RR: 3.01؛ 95% CI؛ 1.17 تا 7.71؛ شواهد با قطعیت پائین) می‌شوند. مهارکننده‌های COX احتمالا باعث وقوع استفراغ می‌شوند (RR: 2.54؛ 95% CI؛ 1.18 تا 5.48؛ شواهد با قطعیت پائین). مسدود کننده‌های کانال کلسیم (RR: 2.59؛ 95% CI؛ 1.39 تا 4.83؛ شواهد با قطعیت پائین) و دهنده‌های نیتریک اکسید (RR: 4.20؛ 95% CI؛ 2.13 تا 8.25؛ شواهد با قطعیت متوسط) احتمالا باعث سردرد می‌شوند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.