پیام کلیدی
در کودکان مبتلا به بیماری کاوازاکی، رژیم‌های درمانی ایمونوگلوبولین داخل وریدی (IVIG) با دوز بالا:
• احتمالا خطر تشکیل ناهنجاری‌های عروق کرونر را در مقایسه با آسپرین یا رژیم‌های درمانی IVIG با دوز متوسط یا پائین کاهش می‌دهد؛
• هیچ نگرانی بارزی را در بی‌خطری نشان نمی‌دهد؛
• احتمالا طول دوره تب را کاهش می‌دهد، اما تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نیاز به درمان کمکی در مقایسه با آسپرین مشاهده شد؛
• ممکن است طول دوره تب و نیاز به درمان کمکی را در مقایسه با IVIG با دوز متوسط یا پائین کاهش دهد.
چرا این سوال مهم است؟
بیماری کاوازاکی وضعیتی است که باعث تورم و التهاب عروق خونی می‌شود. نشانه‌های آن عبارتند از درجه حرارت بالا (تب) همراه با لب‌های ترک خورده، زبان توت فرنگی (زبان قرمز متورم و برآمده)، قرمزی چشم، بثورات پوستی، قرمزی و تورم دست‌ها و پاها یا پوسته‌ریزی؛ و تورم غدد در گردن. این بیماری اغلب در کودکان خردسال دیده می‌شود. تورم و التهاب عروق خونرسانی به قلب (شریان‌های کرونری) جدی‌ترین عارضه این بیماری است که باعث بروز ناهنجاری‌های عروق کرونر می‌شود. این ناهنجاری‌ها می‌توانند منجر به بیماری قلبی اکتسابی و گاهی مرگ‌ومیر بیمار شود. تشخیص و درمان سریع می‌تواند از بروز این عوارض پیشگیری کند. ایمونوگلوبولین داخل وریدی و آسپرین داروهای اصلی مورد استفاده برای درمان بیماری کاوازاکی هستند. ترکیبات، دوزها یا زمان‌بندی (رژیم) متفاوتی از این داروها برای درمان بیماران استفاده می‌شوند. مهم است که بدانیم کدام درمان‌ها و رژیم‌های درمانی برای پیشگیری از عوارض قلبی بی‌خطرترین و موثرترین موارد هستند.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (نوعی از مطالعه که شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌گیرند) جست‌وجو کردیم که درمان بیماری کاوازاکی را با IVIG با داروی دیگر یا رژیم درمانی دیگر مقایسه کردند. تعداد 31 مطالعه را با مجموع 4609 شرکت‌کننده پیدا کردیم. مطالعات IVIG را با آسپرین، رژیم دیگری از IVIG، اینفلیکسیماب یا پردنیزولون مقایسه کردند. همه مطالعات در مورد ناهنجاری‌های عروق کرونر گزارش کردند، اما همه آنها در مورد دیگر پیامدهای مورد نظر گزارشی را ارائه ندادند: عوارض جانبی، سندرم‌های حاد کرونری (مانند حمله قلبی)، طول دوره تب، نیاز به درمان کمکی، طول دوره بستری در بیمارستان، و مورتالیتی. در جایی که امکان‌پذیر بود، داده‌های حاصل از مطالعات گنجانده شده را ترکیب کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
مطالعاتی را بررسی کردیم که IVIG را با آسپرین مقایسه کردند. نتایج ما نشان دادند که کودکان درمان شده با IVIG نسبت به کودکانی که فقط با آسپرین درمان شدند، احتمالا ناهنجاری‌های عروق کرونر کمتری داشتند. نحوه گزارش‌دهی از عوارض جانبی بین مطالعات متفاوت بود، اما تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تعداد عوارض جانبی بین گروه‌ها وجود داشت. سندرم‌های کرونری حاد ضعیف گزارش شدند، بنابراین نمی‌توانیم بگوییم که IVIG بر این موضوع تاثیر گذاشت یا خیر. درمان IVIG در مقایسه با آسپرین تنها احتمالا طول دوره تب را کاهش داد. تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نیاز به درمان کمکی بین گروه‌های IVIG و آسپرین وجود داشت، و هیچ مطالعه‌ای در مورد طول دوره بستری در بیمارستان گزارش نداد. هیچ موردی از مرگ‌ومیر در هیچ یک از گروه‌ها گزارش نشد.
مطالعاتی را بررسی کردیم که رژیم‌های IVIG با دوز بالا را با رژیم‌های با دوز متوسط یا پائین مقایسه کردند. نتایج ما نشان دادند که کودکان دریافت کننده رژیم‌های درمانی با دوز بالا احتمالا دچار ناهنجاری‌های کمتری شدند. تفاوت آشکاری در تعداد عوارض جانبی بین گروه‌های با دوز بالا در مقابل متوسط یا پائین وجود نداشت. سندرم‌های حاد کرونری ضعیف گزارش شدند، با تفاوتی اندک یا عدم تفاوت میان گروه‌ها. رژیم‌های درمانی با دوز بالاتر ممکن است طول دوره تب و نیاز به درمان کمکی را در مقایسه با رژیم‌های با دوز متوسط و پائین‌تر کاهش دهند. هیچ تفاوت بارزی را در طول دوره بستری در بیمارستان میان رژیم‌های درمانی نیافتیم. یک مورد مرگ در یک مطالعه گزارش شد، بنابراین نمی‌توانیم با اطمینان بگوییم که یک رژیم درمانی برای این پیامد بهتر از رژیم دیگر بود یا خیر.
هم‌چنین مطالعاتی را بررسی کردیم که IVIG را با پردنیزولون مقایسه کردند. شواهد در مورد تعداد ناهنجاری‌های عروق کرونر و طول دوره تب بسیار نامشخص بود، و تفاوتی اندک یا عدم تفاوت میان گروه‌ها در عوارض جانبی، سندرم‌های حاد کرونری، و مرگ‌ومیر دیده شد. نتایج برای همه پیامدها توسط تعداد اندک کودکان مبتلا به بیماری کاوازاکی درگیر، محدود شد. هیچ مطالعه‌ای گزارشی را در مورد نیاز به درمان کمکی یا طول دوره بستری در بیمارستان ارائه نداد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اعتماد ما به شواهد ارائه شده از مطالعات وارد شده میان پیامدها متفاوت بوده و از بسیار پائین تا متوسط متغیر بود، به دلیل نگرانی در مورد نحوه انجام برخی از مطالعات، تفاوت‌ها در رژیم‌های درمانی مورد استفاده، و تعداد اندک حوادث و شرکت‌کنندگانی که داده‌ها را ارائه دادند. یافته‌های ما با توصیه‌های دستورالعمل بالینی فعلی و شواهد حاصل از مطالعات طولانی‌مدت شامل تعداد زیادی از افراد مطابقت دارند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا اپریل 2022 به‌روز است.
RCTهای وارد شده انواع مقایسه‌ها را بررسی کردند، و تعداد اندک حوادث مشاهده شده در طول دوره‌های مطالعه، تشخیص تاثیرات درمان را محدود کرد. به دلیل وجود نگرانی در مورد خطر سوگیری، عدم دقت، و ناهمگونی، سطح قطعیت شواهد را از متوسط به بسیار پائین کاهش دادیم. شواهد موجود نشان داد که رژیم‌های درمانی IVIG با دوز بالا در مقایسه با ASA یا رژیم‌های IVIG با دوز متوسط یا پائین احتمالا با کاهش خطر تشکیل CAA همراه هستند. هیچ تفاوت بالینی قابل‌توجهی در بروز عوارض جانبی وجود نداشت، که نشان می‌دهد نگرانی کمی در مورد بی‌خطری (safety) IVIG وجود دارد. IVIG با دوز بالا در مقایسه با ASA احتمالا طول دوره تب را کاهش می‌دهد، اما تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نیاز به درمان کمکی مشاهده شد. در مقایسه با IVIG با دوز متوسط یا پائین، ممکن است طول دوره تب کاهش یافته و نیاز به درمان کمکی کم شود. ما نتوانستیم در مورد سندرم‌های حاد کرونری، مورتالیتی، یا طول دوره بستری در بیمارستان، یا برای مقایسه IVIG در مقابل پردنیزولون نتیجه‌گیری کنیم. یافته‌های ما با توصیه‌های دستورالعمل فعلی و شواهد حاصل از مطالعات اپیدمیولوژی طولانی‌مدت مطابقت دارند.
بیماری کاوازاکی (Kawasaki disease; KD) عبارت است از واسکولیت حاد سیستمیک (التهاب عروق خونی) که عمدتا کودکان را درگیر می‌کند. نشانه‌های آن عبارتند از تب، لب‌های ترک خورده، زبان توت فرنگی، قرمزی چشم (bulbar conjunctival injection)، بثورات پوستی، قرمزی، تورم دست‌ها و پاها یا پوسته‌ریزی؛ و تورم غدد لنفاوی سرویکال. تب بالا و التهاب سیستمیک مشخصه فاز حاد آن است. التهاب شریان‌های کرونری باعث بروز جدی‌ترین عارضه بیماری، یعنی ناهنجاری‌های عروق کرونر (coronary artery abnormalities; CAAs)، می‌شود. درمان اولیه، ایمونوگلوبولین داخل وریدی (intravenous immunoglobulin; IVIG) و اسید استیل سالیسیلیک (ASA/آسپرین) است، با دوزها و رژیم‌های درمانی که میان دستورالعمل‌ها متفاوت است. مهم است بدانیم کدام رژیم‌های درمانی برای پیشگیری از عوارض بی‌خطرترین و موثرترین آنها هستند.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) IVIG در درمان و پیشگیری از پیامدهای قلبی بیماری کاوازاکی.
متخصصین اطلاعات گروه عروق در کاکرین، به جست‌وجو در پایگاه ثبت تخصصی گروه عروق در کاکرین، بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و CINAHL، و پایگاه ثبت کارآزمایی‌های پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت و ClinicalTrials.gov تا 26 اپریل 2022 پرداخت.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به بررسی استفاده از IVIG در درمان KD پرداختند. مطالعاتی را شامل درمان برای KD اولیه یا مقاوم، یا هر دو، وارد کردیم.
از روش‌های استاندارد کاکرین بهره بردیم. پیامدهای اولیه، بروز CAA و بروز هرگونه عوارض جانبی پس از درمان بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از سندرم‌های حاد کرونری، طول مدت تب، نیاز به درمان بیشتر، مدت بستری در بیمارستان، و مورتالیتی. از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد برای هر پیامد استفاده کردیم.
تعداد 31 RCT را با حضور 4609 شرکت‌کننده مبتلا به KD شناسایی کردیم. مطالعات IVIG را با ASA، دوز یا رژیم دیگری از IVIG، پردنیزولون (prednisolone)، یا اینفلیکسیماب (infliximab) مقایسه کردند. اکثر مطالعات در مورد درمان اولیه گزارش دادند، بنابراین نتایج در زیر گزارش می‌شوند. تعداد محدودی از مطالعات درمان ثانویه یا ثالثیه را در بیماران مقاوم به IVIG بررسی کردند. دوزها و رژیم‌های درمانی اینفیوژن IVIG میان مطالعات متفاوت بوده، و همه مطالعات نگرانی‌هایی در رابطه با خطر سوگیری (bias) داشتند.
درمان اولیه با IVIG در مقایسه با ASA در افراد مبتلا به KD
IVIG در مقایسه با درمان ASA احتمالا بروز CAA را در افراد مبتلا به KD تا 30 روز کاهش می‌دهد (نسبت شانس (OR): 0.60؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.41 تا 0.87؛ 11 مطالعه، 1437 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط) . مطالعات تکی طیفی را از عوارض جانبی گزارش کردند، اما تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در تعداد عوارض جانبی میان گروه‌های درمان وجود داشت (OR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.17 تا 1.89؛ 10 مطالعه، 1376 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). شواهد محدودی برای بروز سندرم‌های کرونری حاد وجود داشت، بنابراین از هیچ گونه تاثیری مطمئن نیستیم. طول دوره روزهای تب از شروع درمان احتمالا در گروه IVIG کوتاه‌تر بود (تفاوت میانگین (MD): 4.00- روز؛ 95% CI؛ 5.06- تا 2.93-؛ 3 مطالعه، 307 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین گروه‌هایی که به درمان کمکی نیاز داشتند، وجود نداشت (OR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.05 تا 1.57؛ 3 مطالعه، 272 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). هیچ مطالعه‌ای طول دوره بستری در بیمارستان را گزارش نکرد، و هیچ موردی از مرگ‌ومیر در هر دو گروه گزارش نشد.
درمان اولیه با IVIG در مقایسه با رژیم‌های مختلف اینفیوژن IVIG در افراد مبتلا به KD
رژیم‌های درمانی با دوز بالاتر IVIG احتمالا میزان بروز CAA را در مقایسه با رژیم‌های با دوز متوسط یا پائین‌تر IVIG تا 30 روز کاهش می‌دهند (OR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.40 تا 0.89؛ 8 مطالعه، 1824 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در تعداد عوارض جانبی بین گروه‌ها دیده شد (OR: 1.11؛ 95% CI؛ 0.52 تا 2.37؛ 6 مطالعه، 1659 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). هیچ مطالعه‌ای سندرم‌های حاد عروق کرونر را گزارش نکرد. IVIG با دوز بالاتر ممکن است طول دوره تب را در مقایسه با رژیم‌های با دوز متوسط یا پائین کاهش دهد (MD؛ 0.71- روز؛ 95% CI؛ 1.36- تا 0.06-؛ 4 مطالعه، 992 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). رژیم‌های درمانی با دوز بالاتر ممکن است نیاز به درمان کمکی را کاهش دهد (OR: 0.29؛ 95% CI؛ 0.10 تا 0.88؛ 4 مطالعه، 1125 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). تفاوت بارزی را در طول دوره بستری در بیمارستان بین رژیم‌های مختلف اینفیوژن تشخیص ندادیم (MD؛ 0.24- روز؛ 95% CI؛ 0.78- تا 0.30؛ 3 مطالعه، 752 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). یک مطالعه مورتالیتی را گزارش کرد، و تفاوتی اندک تا عدم تفاوت میان رژیم‌های درمانی مشاهده شد (شواهد با قطعیت متوسط).
درمان اولیه با IVIG در مقایسه با پردنیزولون در افراد مبتلا به KD
شواهد مقایسه کننده IVIG با پردنیزولون بر بروز CAA بسیار نامشخص است (OR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.24 تا 1.48؛ 2 مطالعه، 140 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و تفاوتی اندک تا عدم تفاوت میان گروه‌ها در عوارض جانبی وجود داشت (OR: 4.18؛ 95% CI؛ 0.19 تا 89.48؛ 1 مطالعه؛ 90 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). در مورد تاثیر مداخله بر طول دوره تب بسیار نامطمئن هستیم، زیرا دو مطالعه این پیامد را متفاوت گزارش کرده و نتایج متناقضی را نشان دادند. یک مطالعه در مورد سندرم‌های حاد کرونر و مورتالیتی گزارش کرد، که تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را بین گروه‌ها پیدا کرد (شواهد با قطعیت پائین). هیچ مطالعه‌ای نیاز به درمان کمکی یا طول مدت بستری را در بیمارستان گزارش نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.