پیشینه
لنفوم سلول-B بزرگ منتشر (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) نوعی سرطان در حال رشد سریع در سیستم لنفاوی، بخش مهمی از سیستم ایمنی بدن، است. این بیماری بر سلول‌های خونی که برای مبارزه با عفونت‌ها، آنتی‌بادی تولید می‌کنند، تاثیر می‌گذارد.
DLBCL به‌طور بالقوه قابل درمان است. اکثر افراد مبتلا به DLBCL به درمان‌های اولیه مانند شیمی‌درمانی پاسخ خوبی می‌دهند. در برخی افراد، این بیماری مقاوم می‌شود، به این معنی که دیگر به درمان پاسخ نمی‌دهد یا عود می‌کند، یعنی پس از درمان دوباره باز می‌گردد. به عنوان درمان خط-دوم، افراد مبتلا به DLBCL می‌توانند شیمی‌درمانی را همراه با پیوند سلول بنیادی دریافت کنند، اما همه افراد کاندید دریافت این درمان نیستند. از بیمارانی که کاندید دریافت آن هستند، حدود 50% دچار عود پس از درمان می‌شوند. افرادی که دچار عود شده یا نسبت به خطوط پیشرفته درمان مقاوم هستند و بیمارانی که کاندید دریافت پیوند سلول بنیادی نیستند، پیش‌آگهی بسیار ضعیفی دارند: فقط نیمی از آنها بیش از شش تا 12 ماه زنده می‌مانند.
درمان امیدوار کننده برای این افراد، درمان با «گیرنده آنتی‌ژن کایمریک» (chimeric antigen receptor; CAR) سلول-T است که از سلول‌های سیستم ایمنی بدن (سلول‌های T) برای مبارزه با DLBCL استفاده می‌کند. سلول-T از خون فرد گرفته شده و در آزمایشگاه، مجهز به سلولی به نام «گیرنده‌های آنتی‌ژن کایمریک» (CARs) می‌شوند که به تشخیص و نابودی سلول‌های سرطانی کمک کرده و سپس دوباره به جریان خون فرد بازگردانده می‌شوند.
هدف ما چه بود؟
ما می‌خواستیم به این موضوع بپردازیم که CAR سلول-T، برای افراد مبتلا به DLBCL که بیماری آنها پس از درمان دوباره باز می‌گردد (عود) یا دیگر به درمان پاسخ نمی‌دهند (مقاوم به درمان)، یک درمان موثر است یا خیر. هم‌چنین می‌خواستیم فراوانی تاثیرات ناخواسته مرتبط با درمان با CAR سلول-T را بررسی کنیم.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای خلاصه کردن شواهد موجود، به جست‌وجوی تمام مطالعات بالینی موجود در مورد درمان با CAR سلول-T برای افراد مبتلا به DLBCL عود کننده یا مقاوم به درمان پرداختیم. خطر سوگیری (bias) را نیز در مطالعات وارد شده ارزیابی کرده و اطمینان خود را نسبت به شواهد رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 13 مطالعه را با اطلاعات مربوط به 679 شرکت‌کننده (که قبلا چندین خط درمان را دریافت کرده بودند) تحت درمان با CAR سلول-T پیدا کردیم. هیچ یک از مطالعات گروه کنترل نداشتند. این بدان معنی است که CAR سلول-T با درمان دیگری مقایسه نشد. ما تصمیم گرفتیم نتایج مطالعه را متاآنالیز نکنیم و همه نتایج را به صورت نقل قول (narrative) گزارش کردیم. تعداد 38 مطالعه در حال انجام را یافتیم.
نتایج کلیدی این مرور چه هستند؟
هشت مطالعه با حضور 567 شرکت‌کننده، بقای کلی بیماران را ارزیابی کردند. پس از 12 ماه، تقریبا نیمی از شرکت‌کنندگان در چهار مطالعه زنده باقی ماندند. پس از 24 ماه، تقریبا نیمی از شرکت‌کنندگان در یک مطالعه زنده بودند. شواهد در مورد تاثیر درمان با CAR سلول-T بر بقای بیمار بسیار نامطمئن است.
دو مطالعه (294 شرکت‌کننده در شروع مطالعه؛ 59 شرکت‌کننده در پایان مطالعه)، بهبود کیفیت زندگی را در طول زمان گزارش دادند. شواهد در مورد تاثیر درمان با CAR سلول-T بر کیفیت زندگی بسیار نامطمئن است.
مرگ‌ومیرهای ناشی از درمان گزارش نشدند.
پنج مطالعه (550 شرکت‌کننده) وقوع هیچ موردی را عارضه جانبی گزارش نکردند. تقریبا همه شرکت‌کنندگان (99% تا 100%) دچار نوعی عارضه جانبی (از جمله عوارض خفیف) شدند. بین 68% و 98% از شرکت‌کنندگان دچار عوارض جانبی شدید شدند. درمان با CAR سلول-T ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد، اما شواهد در مورد خطر دقیق آن بسیار نامطمئن است.
در سه مطالعه (253 شرکت‌کننده)، 56% تا 68% از شرکت‌کنندگان دچار عوارض جانبی جدی شدند، در حالی که در یک مطالعه (28 شرکت‌کننده)، هیچ موردی از عارضه جانبی جدی رخ نداد. درمان با CAR سلول-T ممکن است خطر عوارض جانبی جدی را افزایش دهد، اما شواهد در مورد خطر دقیق آن بسیار نامطمئن است.
یازده مطالعه (675 شرکت‌کننده)، فراوانی «سندرم آزاد شدن سیتوکین» (cytokine release syndrome; CRS)، واکنش بیش از حد سیستم ایمنی بدن که معمولا در درمان با CAR سلول-T دیده می‌شود، را گزارش دادند. این واکنش شامل تب است و می‌تواند شامل نشانه‌هایی مانند لرز، درد عضلانی یا سرگیجه نیز باشد. مقیاس‌های متعددی در طول مطالعات برای توصیف CRS استفاده شدند. در پنج مطالعه از مقیاس مشابهی استفاده شد، بین 42% و 100% از شرکت‌کنندگان دچار CRS شدند. درمان با CAR سلول-T ممکن است خطر بروز CRS را افزایش دهد، اما شواهد در مورد خطر دقیق آن بسیار نامطمئن است.
نه مطالعه (575 شرکت‌کننده)، عود DLBCL (برگشت بیماری) یا پیشرفت آن (بدتر شدن بیماری) را گزارش کردند. چهار مطالعه گزارش کردند که در 12 ماه، DLBCL در 44% تا 75% از شرکت‌کنندگان پیشرفت نکرد. در یک مطالعه، بیماری در 64% از شرکت‌کنندگان در 12 و 18 ماه عود نکرد. شواهد در مورد تاثیر درمان با CAR سلول-T بر عود یا پیشرفت DLBCL بسیار نامطمئن است.
سیزده مطالعه (620 شرکت‌کننده)، تعداد شرکت‌کنندگانی را گزارش کردند که پاسخ کامل به درمان دادند (همه علائم سرطان در آنها ناپدید شد). در سه مطالعه، بین 40% و 45% از شرکت‌کنندگان در شش ماه، پاسخ کامل به درمان دادند. شواهد در مورد تاثیر درمان با CAR سلول-T بر نرخ پاسخ کامل به درمان بسیار نامطمئن است.
این یافته‌ها چه معنایی دارند؟
شواهد مربوط به درمان با CAR سلول-T برای DLBCL عود کننده یا مقاوم به درمان بسیار نامطمئن است. این وضعیت عمدتا به این دلیل است که امروزه هیچ مقایسه مستقیمی از درمان CAR سلول-T با دیگر درمان‌ها صورت نگرفته است. افرادی که این درمان را دریافت می‌کنند، ممکن است دچار عوارض جانبی شدیدی شده و نیاز به درمان بیشتر داشته باشند. مطالعات در حال انجام زیادی را شناسایی کردیم و برخی از آنها درمان CAR سلول-T را با مراقبت استاندارد مقایسه کردند. ما به ارزیابی شواهد موجود در مورد این درمان جدید ادامه خواهیم داد.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا سپتامبر 2020 به‌روز است.
شواهد موجود در مورد مزایا و آسیب‌های درمان با CAR سلول-T، عمدتا به دلیل عدم وجود کارآزمایی‌های بالینی مقایسه‌ای، برای افراد مبتلا به DLBCL نوع r/r محدود است. نتایجی را که ارائه می‌دهیم، باید با توجه به این محدودیت مورد توجه قرار گیرد و نتیجه‌گیری‌ها با دقت زیادی انجام شوند. با توجه به عدم-قطعیت در شواهد موجود، تعداد زیادی از تحقیقات در حال انجام و خطر عوارض اساسی و بالقوه تهدید کننده زندگی که نیاز به درمان تکمیلی دارند، ادامه ارزیابی شواهد در مورد این درمان جدید بسیار مهم و حیاتی است.
لنفوم سلول-B بزرگ منتشر (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) یک سرطان تهاجمی سیستم لنفاوی است. حدود 30% تا 40% از افراد مبتلا به DLBCL دچار عود بیماری شده و 10% مقاوم به درمان خط-اول هستند که این نوع درمان معمولا شامل شیمی‌درمانی R-CHOP است. از میان افراد واجد شرایط برای درمان خط-دوم، که اغلب شامل شیمی‌درمانی نجات و پس از آن پیوند سلول بنیادی اتولوگ (autologous stem-cell transplantation; ASCT) است، حدود 50% بیماران دچار عود می‌شوند. با میانه (median) بقای کلی کمتر از شش تا 12 ماه، افرادی که دچار عود شده یا مقاوم به درمان (relapse or refractory; r/r) خطوط پیشرفته درمان هستند یا برای افراد غیر-واجد شرایط برای دریافت ASCT، پیش‌آگهی بسیار ضعیفی دارند. با معرفی درمان با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (chimeric antigen receptor; CAR) سلول-T، یک گزینه درمانی جدید برای این افراد در دسترس قرار گرفته است.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های ناشی از درمان با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) سلول-T برای افراد مبتلا به DLBCL عود کننده یا مقاوم (r/r).
یک متخصص اطلاعات مجرب تا 11 سپتامبر 2020 جست‌وجوی سیستماتیکی را در بانک اطلاعاتی برای یافتن مقالات مرتبط در CENTRAL؛ MEDLINE و Embase انجام داد. هم‌چنین پایگاه‌های ثبت کارآزمایی و فهرست منابع مطالعات شناسایی شده به دست آمده را جست‌وجو کردیم. همه نتایج جست‌وجو توسط دو نویسنده به‌طور مستقل از هم غربالگری شده و در صورت وجود مغایرت، نویسنده سوم درگیر شد.
کارآزمایی‌های برنامه‌ریزی‌شده آینده‌نگر را برای ارزیابی درمان با CAR سلول-T برای افراد مبتلا به DLBCL عود کننده/مقاوم به درمان (r/r) وارد کردیم. ما قصد داشتیم کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کرده و معیار واجد شرایط بودن را به‌طور قابل انعطافی با معتبرترین طراحی‌های مطالعه موجود تطبیق دادیم. مطالعات شامل کمتر از 10 شرکت‌کننده مبتلا به DLBCL نوع r/r و مطالعاتی با نسبتی از شرکت‌کنندگان مبتلا به DLBCL نوع r/r زیر 70% را از مرور خارج کردیم، مگر اینکه دادهها به‌طور جداگانه برای این زیر-گروه گزارش شده بودند.
دو نویسنده مرور دادهها را استخراج و «خطر سوگیری (bias)» را به‌طور مستقل از هم بررسی کردند. در مواردی که اختلاف‌نظر وجود داشت، با نویسنده سوم مرور مشورت شد. از آنجا که در جست‌وجوی انجام‌شده هیچ موردی از RCTهای کامل، مطالعات غیر-تصادفی‌سازی و کنترل شده آینده‌نگر از مداخلات (non-randomised studies of interventions; NRSIs) یا مطالعات مشاهده‌ای آینده‌نگر با گروه کنترل به دست نیامد، دادهها را متاآنالیز نکرده و همه نتایج را به صورت نقل قول (narrative) گزارش کردیم. برای ارزیابی قطعیت شواهد مربوط به پیامدهای اولویت‌بندی شده، از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) استفاده کردیم.
تعداد 13 مطالعه کنترل نشده واجد شرایط را ارزیابی کردیم که یک یا چند بازو را از درمان‌های CAR سلول-T ارزیابی کردند. هم‌چنین 38 مطالعه در حال انجام را، از جمله سه مورد RCT، شناسایی کردیم. ده مطالعه به دلیل اتمام بدون ارائه داده‌های نتایج قابل بازیابی یا داده‌های ناکافی برای توجیه ورود به مرور، در انتظار طبقه‌بندی هستند. میانگین تعداد شرکت‌کنندگان وارد شده که تحت درمان با CAR سلول-T بوده و در مطالعات وارد شده ارزیابی شدند، به ترتیب، 79 نفر (بین 12 و 344؛ داده‌های دو مطالعه در دسترس نیستند)، 61 نفر (بین 12 و 294؛ داده‌های یک مطالعه در دسترس نیستند) و 52 نفر (بین 11 و 256)، گزارش شد.
اکثر مطالعات شامل افراد مبتلا به DLBCL نوع r/r میان افراد مبتلا به دیگر بدخیمی‌های سلول-B خون بودند. شرکت‌کنندگان حداقل میانه‌ای را از سه خط درمان قبلی دریافت کرده بودند (داده‌های چهار مطالعه در دسترس نبودند)، 5% تا 50% بیماران تحت ASCT بودند (داده‌های پنج مطالعه در دسترس نبودند)، به جز دو مطالعه، که 3% تا 18% تحت گیرنده آلوژنیک سلول بنیادی قرار گرفته بودند (داده‌های هشت مطالعه در دسترس نیستند).
سطح خطر سوگیری (bias) کلی برای همه مطالعات بالا بود، به ویژه به دلیل پیگیری ناقص و عدم کورسازی. هیچ یک از مطالعات وارد شده دارای گروه کنترل نبودند، بنابراین هیچ یک از معیارهای تاثیر مقایسه‌ای قابل محاسبه نبود. مدت زمان پیگیری به‌طور قابل‌توجهی بین مطالعات، به ویژه در مورد آسیب، متفاوت است. قطعیت شواهد برای تمام پیامدها بسیار پائین بود.
بقای کلی در هشت مطالعه (567 شرکت‌کننده) گزارش شد. چهار مطالعه نرخ بقا را در 12 ماه گزارش دادند که بین 48% و 59% متغیر بود، یک مطالعه نرخ بقای کلی معادل 50.5% را در 24 ماه گزارش کرد. شواهد در مورد تاثیر درمان با CAR سلول-T بر بقای کلی بیماران بسیار نامطمئن است.
دو مطالعه شامل 294 شرکت‌کننده در خط پایه و 59 شرکت‌کننده در طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 ماه یا 18 ماه) بهبود کیفیت زندگی اندازه‌گیری شده را با مقیاس آنالوگ بصری 5-سطحی 5-بعدی EuroQol (یا EuroQol 5-Dimension 5-Level; EQ-5D-5L VAS) یا ارزیابی عملکرد درمان سرطان لنفوم (Function Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma; FACT-Lym) توصیف کردند. شواهد در مورد تاثیر درمان با CAR سلول-T بر کیفیت زندگی بسیار نامطمئن است.
هیچ یک از مطالعات، مورتالیتی ناشی از درمان را گزارش نکردند.
پنج مطالعه (550 شرکت‌کننده) وقوع عوارض جانبی را بین شرکت‌کنندگان گزارش کردند که بین 99% و 100% برای هر درجه از عوارض جانبی و 68% تا 98% برای عوارض جانبی درجه ≥ 3 متغیر بود. در سه مطالعه (253 شرکت‌کننده)، 56% تا 68% از شرکت‌کنندگان دچار عوارض جانبی جدی شدند، در حالی که در یک مطالعه (28 شرکت‌کننده)، هیچ موردی از عارضه جانبی جدی رخ نداد. درمان با CAR سلول-T ممکن است خطر عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی را افزایش دهد، اما شواهد در مورد خطر دقیق آن بسیار نامطمئن است.
وقوع سندرم آزاد شدن سیتوکین (cytokine release syndrome; CRS) در 11 مطالعه (675 شرکت‌کننده) با استفاده از معیارهای مختلف درجه‌بندی گزارش شد. پنج مطالعه گزارش کردند که بین 42% و 100% از شرکت‌کنندگان، دچار CRS مطابق با معیارهای توصیف‌شده در Lee 2014 شدند. درمان با CAR سلول-T ممکن است خطر CRS را افزایش دهد، اما شواهد در مورد خطر دقیق آن بسیار نامطمئن است.
نه مطالعه (575 شرکت‌کننده) نتایج مربوط به بقای بدون پیشرفت بیماری، بقای بدون بیماری یا بقای بدون عود را گزارش کردند. نرخ بقای دوازده-ماه بدون پیشرفت بیماری در چهار مطالعه گزارش شد و بین 44% و 75% متغیر بود. در یک مطالعه، بقای بدون عود در 12 و 18 ماه به میزان 64% باقی ماند. شواهد در مورد تاثیر درمان با CAR سلول-T بر بقای بدون پیشرفت بیماری بسیار نامطمئن است.
سیزده مطالعه (620 شرکت‌کننده) داده‌هایی را برای نرخ پاسخ کامل به درمان فراهم کردند. در شش ماه، سه مطالعه نرخ پاسخ کامل را بین 40% و 45% گزارش کردند. شواهد در مورد تاثیر درمان با CAR سلول-T بر نرخ پاسخ کامل بسیار نامطمئن است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.