آیا توقف دارودرمانی در بیماران مبتلا به بیماری کرون که بهبود یافته‌اند، امکان‌پذیر است؟

پیشینه

بیماری کرون (Crohn's disease; CD) یک بیماری التهابی جدی و مزمن در روده بزرگ و کوچک است. نشانه‌های این بیماری عبارت است از درد شکمی، اسهال، خونریزی و کاهش وزن. زمانی که افراد مبتلا به بیماری کرون دچار این نشانه‌ها می‌شوند، بیماری «فعال (active)» است. زمانی که نشانه‌ها متوقف می‌شوند، بیماری «بهبود یافته (remission)» تلقی می‌شود. زمانی که افراد بهبود یافته مجددا دچار نشانه می‌شوند، «عود (relapse)» نامیده می‌شود. داروهای ساپرس کننده سیستم ایمنی (immunosuppressant drugs) (مانند آزاتیوپرین (azathioprine)، 6- مرکاپتوپورین (6‐mercaptopurine) و متوترکسات (methotrexate)) و داروهای بیولوژیک (biologic medications) (مانند اینفلیکسیماب (infliximab)، آدالیموماب (adalimumab)، ودولیزوماب (vedolizumab) و آستکینوماب (ustekinumab)) به‌طور شایعی به تنهایی یا به صورت ترکیبی برای درمان بیماری کرون استفاده می‌شوند. در حالی که این داروها برای کنترل اولیه بیماری (یعنی القای بهبودی) اثربخش هستند، نگرانی‌هایی در رابطه با ایمنی و هزینه این داروها در مصرف بلندمدت، به منظور پیشگیری از عود بیماری در افراد مبتلا به کرون در مرحله بهبودی، وجود دارد.

ویژگی‌های مطالعه

منابع را به طور جامع مرور کرده و شش کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (آزمایشی که در آن شرکت‌کنندگان به صورت تصادفی برای دریافت دو مداخله یا بیشتر تقسیم شده و نتایج به دست آمده با یکدیگر مقایسه می‌شوند) را شامل 326 شرکت‌کننده شناسایی کردیم. چهار مورد از این شش کارآزمایی، بیمارانی را که فقط آزاتیوپرین دریافت کردند، در گروه‌ ادامه‌ دهنده درمان یا توقف درمان قرار دادند (215 شرکت‌کننده). دو مطالعه از شش مطالعه بیمارانی را که علاوه بر اینفلیکسیماب، آزاتیوپرین دریافت می‌کردند در گروه ادامه ‌دهنده درمان یا توقف دریافت آزاتیوپرین جای دادند (111 شرکت‌کننده).

نتایج کلیدی

عود بالینی در 13% (14/104) از بیمارانی که مونوتراپی آزاتیوپرین را ادامه دادند، در مقایسه با 32% (36/111) از بیمارانی که مونوتراپی آزاتیوپرین را متوقف کردند، اتفاق افتاد. هیچ تفاوتی به لحاظ بروز عوارض مرتبط با بیماری کرون، عوارض جانبی، عوارض جانبی جدی و انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز عوارض جانبی مشاهده نشد. عوارض جانبی شایع عبارت بودند از: عفونت‌ها، کاهش خفیف در تعداد سلول‌های سفید خون، نشانه‌های شکمی، درد مفصلی، سردرد و افزایش آنزیم‌های کبدی. میان بیمارانی که درمان ترکیبی را با آزاتیوپرین و اینفلیکسیماب ادامه دادند، 48% (27/56) در مقایسه با 49% (27/55) از بیمارانی که دریافت آزاتیوپرین را متوقف کرده اما هم‌چنان از اینفلیکسیماب استفاده ‌کردند، دچار عود بالینی شدند. هیچ تفاوتی به لحاظ بروز عوارض جانبی، عوارض جانبی جدی یا انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز عوارض جانبی مشاهده نشدند. عوارض جانبی شایع گزارش ‌شده در مطالعات درمان ترکیبی عبارت بودند از عفونت‌ها، افزایش تست‌های کبدی، درد مفصلی و واکنش‌ به تزریق (infusion reactions) (واکنش افزایش حساسیت به داروی بیولوژیک).

کیفیت شواهد

در مجموع، کیفیت شواهد برای هر پیامد به دلیل بالا بودن خطر سوگیری (bias) مطالعه و کم بودن تعداد بیماران ارزیابی‌ شده، در سطح پائین قرار داشت.

نتیجه‌گیری‌ها

اثرات توقف درمان با ساپرس کننده‌های سیستم ایمنی در افراد مبتلا به بیماری کرون در حالت بهبودی با عدم قطعیت همراه هستند. شواهدی با کیفیت پائین پیشنهاد می‌کنند که ادامه مونوتراپی با آزاتیوپرین ممکن است نسبت به توقف درمان با آزاتیوپرین برای اجتناب از بروز عود بالینی در افراد مبتلا به بیماری کرون در حالت بهبودی ارجح‌تر باشد. شواهدی با کیفیت پائین پیشنهاد می‌کنند که به نظر نمی‌رسد توقف مصرف داروهای ساپرس کننده‌ سیستم ایمنی پس از درمان ترکیبی روی خطر بروز عود بیماری تاثیرگذار باشد. تاثیر توقف مصرف آزاتیوپرین، به تنهایی یا به صورت ترکیبی، بر ایجاد عوارض مرتبط با بیماری کرون، عوارض جانبی، عوارض جانبی جدی، یا انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز عوارض جانبی، شفاف نیست. برای آگاهی‌بخشی از اقدامات بالینی، به انجام تحقیقات بیشتری در این حیطه به ویژه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌ شده‌ای با کیفیت بالا نیاز داریم که به بررسی پیامدهای توقف درمان با داروهای بیولوژیک بپردازند.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

اثرات توقف درمان با ساپرس کننده‌های سیستم ایمنی در افراد مبتلا به بیماری کرون خاموش با عدم قطعیت همراه هستند. شواهدی با کیفیت پائین پیشنهاد می‌کند که برای اجتناب از بروز عود بالینی، ادامه مونوتراپی آزاتیوپرین ممکن است نسبت به توقف درمان با این دارو ارجح‌تر باشد، در حالی که شواهدی با کیفیت بسیار پائین نشان می‌دهند که ممکن است هیچ اختلافی در نرخ‌های عود بالینی بین توقف درمان با آزاتیوپرین از رژیم درمان ترکیبی، در مقایسه با ادامه درمان ترکیبی، وجود نداشته باشد. اینکه توقف درمان با آزاتیوپرین به تنهایی یا به صورت ترکیبی، روی ایجاد عوارض مرتبط با CD، عوارض جانبی، عوارض جانبی جدی یا انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز عوارض جانبی، تاثیرگذار است یا خیر، غیر-شفاف است. به انجام تحقیقات بیشتری با کیفیت بالا به ویژه RCTهای دوسو-کور در این زمینه نیاز داریم که در آن‌ها درمان بیولوژیک یا یک ساپرس کننده سیستم ایمنی به غیر از آزاتیوپرین متوقف شوند.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

بیماری کرون (Crohn's disease; CD) یک بیماری مزمن، عود کننده (relapsing) و بهبود یابنده (remitting) دستگاه گوارش است که می‌تواند موربیدیتی و ناتوانی قابل ‌توجهی را برای بیمار به دنبال داشته باشد. گایدلاین‌های درمانی اخیر توصیه می‌کنند که در بیماران پرخطر با فنوتیپ شدید بیماری هنگام تظاهر بیماری، از مداخله زودهنگام با استفاده از ساپرس کننده سیستم ایمنی (immunosuppressant) یا درمان بیولوژیک (biological therapy) استفاده شود. امکان‌پذیری عدم تشدید بیماری ناشی از درمان (therapeutic de‐escalation) در زمان بهبودی، سوالی شایع در عرصه بالینی است که توسط بیمار و پزشکی که در ارتباط با ایمنی، رویدادهای جانبی، هزینه و مقررات ملی دغدغه‌مند هستند، مطرح می‌شود. توقف استفاده از داروهای ساپرس کننده سیستم ایمنی‌ و بیولوژیک در بیماران مبتلا به CD خاموش (quiescent) ممکن است عوارض جانبی را محدود کرده و هزینه‌های مراقبت‌های سلامت را کاهش دهد. از سوی دیگر، توقف درمان با این داروها، می‌تواند منجر به بروز پیامدهای منفی از جمله عود بیماری (disease relapse)، کاهش حساسیت به دارو (drug desensitization)، آسیب روده و نیاز به جراحی شود.

اهداف: 

ارزیابی امکان‌پذیری و ایمنی توقف مصرف داروهای ساپرس کننده سیستم ایمنی‌ یا بیولوژیک به تنهایی یا به صورت ترکیبی، در بیماران مبتلا به CD خاموش.

روش‌های جست‌وجو: 

ما در Embase؛ CENTRAL؛ MEDLINE و پایگاه ثبت تخصصی گروه IBD کاکرین از زمان تاسیس تا 19 سپتامبر 2017 جست‌وجو کردیم. هم‌چنین برای شناسایی مطالعات بیشتر، فهرست منابع استنادهای به‌طور بالقوه مرتبط و مجموعه مقالات کنفرانس‌ها را جست‌وجو کردیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و مطالعات کوهورت آینده‌نگری وارد مرور شدند که بیماران را برای یک دوره حداقل شش ماهه پس از توقف مصرف دارو پیگیری کرده بودند. جمعیت بیماران موردنظر، بزرگسالان (> 18 سال) مبتلا به CD (مطابق تعاریف ارائه شده بر اساس معیارهای بالینی معمول، اندوسکوپی (endoscopic) یا هیستولوژی (histologic)) بودند که بهبود پیدا کرده بودند در حالی که داروهای ساپرس کننده سیستم ایمنی و بیولوژیک را به تنهایی یا به صورت ترکیبی دریافت می‌کردند. سپس رژیم دارویی را بعد از یک دوره درمان نگهدارنده (maintenance therapy) به مدت حداقل شش ماه، متوقف کردند. مبنای مقایسه درمان معمول (یعنی ادامه رژیم دارویی) بود.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

مقیاس پیامد اولیه، نسبتی از بیمارانی بود که به دنبال توقف استفاده از داروهای ساپرس کننده سیستم ایمنی یا بیولوژیک به تنهایی یا به صورت ترکیبی، دچار عود شده بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: نسبتی از بیمارانی که به مصرف دوباره (reintroduction) داروهای ساپرس کننده سیستم ایمنی یا بیولوژیک به تنهایی یا به صورت ترکیبی پاسخ داده بودند؛ نسبتی از بیمارانی که به دنبال عود بیماری به جراحی نیاز پیدا کردند؛ نسبتی از بیمارانی که به دنبال عود بیماری CD به بستری در بیمارستان نیاز پیدا کردند؛ نسبتی از بیمارانی که پس از عود بیماری، مبتلا به عوارض جدیدی شدند که مرتبط با CD بود (برای مثال فیستول، آبسه، انسداد)؛ نسبتی از بیماران با بیومارکرهای افزایش‌ یافته التهابی (پروتئین واکنشی C (CRP)، کالپروتکتین مدفوع (fecal calprotectin)) در افرادی که رژیم درمانی را متوقف کرده و آنهایی که رژیم درمانی را ادامه دادند؛ نسبتی از بیماران با آنتی‌بادی‌های ضد-دارو (anti‐drug antibodies) و سطوح پائین سرمی دارو (low serum trough drug levels)؛ زمان صرف شده تا عود بیماری؛ و نسبتی از بیماران که دچار عوارض جانبی یا عوارض جانبی جدی شده و به دلیل بروز عوارض جانبی از ادامه درمان انصراف دادند. برای پیامدهای دو حالتی، خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (95% CI) را محاسبه کردیم. داده‌ها بر اساس قصد درمان (intention-to-treat) تجزیه‌و‌تحلیل شدند، جایی که فرض شد بیماران با داده‌های گم‌ شده پیامد، در واقع دچار عود بیماری شده‌ بودند. کیفیت کلی شواهد پشتیبانی کننده از پیامدهای اولیه و ثانویه با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه‌ها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) ارزیابی شدند.

نتایج اصلی: 

در مجموع شش RCT (326 بیمار) که به ارزیابی توقف رویه درمان در بیماران مبتلا به CD خاموش پرداختند، برای ورود به مرور حائز شرایط لازم بودند. در چهار RCT، مونوتراپی با آزاتیوپرین (azathioprine) متوقف شد و در دو کارآزمایی آزاتیوپرین از یک رژیم درمانی ترکیبی شامل آزاتیوپرین با اینفلیکسیماب (infliximab) متوقف شد. هیچ یک از مطالعات انجام شده روی توقف مونوتراپی با داروهای بیولوژیک برای ورود به مرور واجد شرایط لازم نبودند. اکثر مطالعات دارای خطر سوگیری پائین یا غیر-شفاف بودند، به استثنای سه RCT برچسب باز (open-label) که از نظر کورسازی در سطح بالایی از خطر ارزیابی شدند. چهار کارآزمایی (215 شرکت‌کننده) توقف مونوتراپی را با آزاتیوپرین با ادامه درمان با آزاتیوپرین مقایسه کردند، در حالی که دو مطالعه (125 شرکت‌کننده) توقف درمان را با آزاتیوپرین از یک رژیم درمانی ترکیبی با ادامه روند درمان ترکیبی مقایسه کردند. ادامه مونوتراپی با آزاتیوپرین در مقایسه با توقف درمان از نظر خطر بروز عود بالینی ارجحیت داشت. سی‌ودو درصد (36/111) از شرکت‌کنندگانی که درمان را با آزاتیوپرین متوقف کردند، در مقایسه با 14% (14/104) از شرکت‌کنندگانی که درمان با آزاتیوپرین را ادامه دادند، دچار عود شدند (RR: 0.42؛ 95% CI؛ 0.24 تا 0.72؛ شواهد با کیفیت پائین بر اساس GRADE). با وجود این، وجود هر نوع اختلاف بین‌گروهی از نظر بروز عوارض جدید مرتبط با CD (RR: 0.34؛ 95% CI؛ 0.06 تا 2.08؛ شواهد با کیفیت پائین بر اساس GRADE)، عوارض جانبی (RR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.67 تا 1.17؛ شواهد با کیفیت پائین بر اساس GRADE)، عوارض جانبی جدی (RR: 3.29؛ 95% CI؛ 0.35 تا 30.80؛ شواهد با کیفیت پائین بر اساس GRADE)، یا انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز عوارض جانبی (RR: 2.59؛ 95% CI؛ 0.35 تا 19.04؛ شواهد با کیفیت پائین بر اساس GRADE) با عدم قطعیت همراه بود. عوارض جانبی شایع عبارت بودند از عفونت‌ها، لوکوپنی خفیف، علائم شکمی، آرترالژی، سردرد و افزایش آنزیم‌های کبدی. هیچ اختلافی بین توقف مصرف آزاتیوپرین از درمان ترکیبی در مقابل ادامه درمان ترکیبی به لحاظ بروز عود بالینی مشاهده نشد. میان بیمارانی که درمان ترکیبی را با آزاتیوپرین و اینفلیکسیماب ادامه دادند، 48% (27/56) دچار عود بالینی شدند، در مقایسه با 49% (27/55) از بیمارانی که ادامه درمان را با آزاتیوپرین متوقف کرده ولی همچنان درمان با اینفلیکسیماب را ادامه دادند (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.52؛ P = 0.32؛ شواهد با کیفیت پائین بر اساس GRADE). اثرات روی عوارض جانبی (RR: 1.11؛ 95% CI؛ 0.44 تا 2.81؛ شواهد با کیفیت پائین بر اساس GRADE) یا عوارض جانبی جدی با عدم قطعیت همراه هستند (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.21 تا 4.66؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین بر اساس GRADE). عوارض جانبی شایع در مطالعات انجام شده روی درمان‌های ترکیبی عبارت بودند از: عفونت‌ها، افزایش تست کبدی، آرترالژی و واکنش‌های تزریق.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری