موضوع چیست؟
تست جدید (تست غیر-تهاجمی پری‌ناتال مبتنی بر ژنومیک (genomics-based non-invasive prenatal testing; gNIPT)) برای تشخیص تعداد غیر-طبیعی کروموزوم در ماده ژنتیکی نوزاد متولد نشده (DNA) که در خون مادر یافت می‌شود، چقدر دقیق است؟ ما دقت غربالگری سندروم داون (Down syndrome) (تریزومی 21)، سندروم ادوارد (Edward syndrome) (تریزومی 18)، سندروم پاتو (Patau syndrome) (تریزومی 13)، سندروم ترنر (Turner syndrome) (45،X)، سندروم کلاین‌فلتر (Klinefelter syndrome) (47،XXY)، سندروم X سه‌گانه (47،XXX) و سندروم 47،XYY را ارزیابی کردیم. روش‌های مختلفی برای استفاده از gNIPT وجود دارد. ما MPSS (توالی‌یابی شات‌گان موازی وسیع) را که تمام DNA را تست کرد و TMPS (توالی‌یابی موازی هدفمند در حد وسیع) را که DNA را مورد هدف قرار داد، ارزیابی کردیم.
پیشینه
در انسان‌ها 46 کروموزوم (23 جفت) وجود دارد. تعداد غیر-طبیعی کروموزوم‌ها ممکن است منجر به اختلالات ژنتیکی شود که هیچ درمانی ندارند. داشتن یک کروموزوم اضافی، تریزومی و داشتن یک کروموزوم جنسی بیشتر (یا کمتر) ناهنجاری کروموزوم جنسی (sex chromosome abnormality; SCA) نامیده می‌شود. شایع‌ترین تریزومی سندروم داون است که تقریبا در یک نوزاد از هر 1000 نوزاد رخ می‌دهد. کودکان مبتلا به داون رشد آهسته، ویژگی‌های بارز صورت و معلولیت ذهنی خفیف تا متوسطی دارند، بعضی از آنها بعدا در زندگی نیاز به آموزش تخصصی دارند. با این حال، نشانه‌های آن از خفیف تا شدید متفاوت هستند، به طوری که در برخی از نوزادان منجر به زندگی نسبتا نرمال می‌شود. نوزادان دارای سایر شرایط تریزومی یا SCA درجات مختلفی از ناتوانی را دارند اما احتمال ابتلای کودک به آن کمتر است.
تست‌های غربالگری فعلی در مورد تایید اینکه کودک به این بیماری مبتلاست یا خیر، مورد نیاز است و برای این کار، یک تست تهاجمی مانند آمنیوسنتز استفاده می‌شود. در آمنیوسنتز، با فرو بردن یک سوزن نازک به داخل شکم مادر، سلول‌های جنینی که در مایع اطراف نوزاد متولد نشده وجود دارد، جمع‌آوری می‌شود. از طرف دیگر، می‌توان بافت را از جفت جمع‌آوری کرد (نمونه‌گیری از پرزهای جفت (chorionic villus sampling; CVS)). با استفاده از این تست‌های تهاجمی، احتمال بیشتری وجود دارد که زنان باردار نوزاد خود را از دست بدهند، حتی اگر کودک مبتلا به سندروم داون نباشد. بنابراین، این تست تهاجمی فقط به زنانی پیشنهاد می‌شود که تصور می‌شود بیشتر احتمال دارد یک کودک متولد نشده مبتلا داشته باشند.
ما چه کاری انجام دادیم
ما مطالعاتی را جست‌وجو کردیم که زنانی را در هر سن، قومیت و سن بارداری که یک کودک یا بیش از یک کودک داشتند وارد کردند. مطالعاتی را جست‌وجو کردیم (تا جولای 2016) که دقت تست جدید را مورد ارزیابی قرار دادند.
آنچه ما به دست آوردیم
65 مطالعه را با مجموع 86,139 زن باردار، شامل 3141 مورد بارداری مبتلا یافتیم. چهل‌ودو مطالعه (65%) زنان باردار با احتمال بالای داشتن نوزادان مبتلا به تعداد غیر-طبیعی کروموزوم را به کار گرفتند. چهل‌وهشت مطالعه (74%) فقط زنان با بارداری تک‌قلویی را وارد کردند. چهل‌وچهار مطالعه (68%) از MPSS و 21 مطالعه (32%) از TMPS استفاده کردند.
به نظر می‌رسد که gNIPT برای غربالگری نوزادان متولد نشده (تک‌قلوها یا دوقلوها) دقیق باشد، مخصوصا برای تشخیص سندروم داون، تریزومی 18 و تریزومی 13. با این حال، در رابطه با چگونگی انجام مطالعات مشکلاتی وجود داشت که ما را در مورد یافته‌هایمان محتاط می‌سازد. این موضوع ممکن است باعث شود که نتایج gNIPT بهتر از آنچه هستند دیده شوند.
سایر اطلاعات مهم قابل بررسی
به نظر می‌رسد که روش gNIPT در شناسایی نوزادان متولد نشده با تعداد غیر-طبیعی کروموزوم‌ها خوب عمل می‌کند. با این حال، هنگامی که gNIPT یک کروموزوم غیر-طبیعی را تشخیص می‌دهد، پیش از اینکه بتوان درباره بارداری تصمیم‌گیری کرد استفاده از تست‌های تهاجمی تایید شده (مانند آمنیوسنتز یا CVS) مورد نیاز هستند.
مهم است که اطلاعات کاملی به زنان باردار در مورد مشکلات احتمالی سلامت برای نوزادانی که دارای یک کروموزوم اضافی هستند داده شود. برای مثال، در سندروم داون، بعضی از کودکان دارای معلولیت قابل ملاحظه‌ای هستند، بعضی دیگر می‌توانند زندگی نسبتا نرمالی داشته باشند. علاوه بر این، در این مرور اغلب مطالعات، زنان باردار را با احتمال بالای داشتن نوزاد با تعداد غیر-طبیعی کروموزوم به کار گرفتند، بنابراین یافته‌های ما به طور مستقیم در جمعیت عمومی زنان باردار اعمال نمی‌شود.
این نتایج نشان می‌دهد که MPSS و TMPS از لحاظ حساسیت و ویژگی بالینی برای تشخیص T31؛ T18؛ T13 جنینی و آنیوپلوئیدی کروموزوم جنسی (sex chromosome aneuploidy; SCA) مشابه هستند. با این حال، هیچ مطالعه‌ای دو رویکرد سربه‌سر (head-to-head) را در کوهورت یکسانی از بیماران مقایسه نکرد. دقت gNIPT به عنوان تست غربالگری پری‌ناتال به عنوان یک تست غربالگری درجه دوم، برای شناسایی بارداری‌های در معرض خطر بسیار پائین آنیوپلوئیدی جنینی (T21؛ T18 و T13) به طور عمده مورد بررسی قرار گرفته بنابراین از پروسیجرهای تهاجمی اجتناب می‌شود. روش‌های تست غیر-تهاجمی پری‌ناتال مبتنی بر ژنومیک به نظر می‌رسد برای تشخیص تریزومی‌های جنینی 21؛ 18 و 13 در جمعیت‌های پُر-خطر حساس و بسیار خاص است. در مورد دقت gNIPT به عنوان یک تست غربالگری درجه یک آنیوپلوئیدی در جمعیت زنان باردار انتخاب نشده داده‌های کمی وجود دارد. با توجه به جایگزینی تست‌های تهاجمی، عملکرد gNIPT مشاهده شده در این مرور برای جایگزینی با تست‌های تشخیصی تهاجمی فعلی کافی نیست.
ما نتیجه گرفتیم که با توجه به داده‌های فعلی درباره عملکرد gNIPT، کاریوتایپ‌های تهاجمی جنینی برای تایید وجود ناهنجاری کروموزومی قبلی برای تصمیم‌گیری غیر-قابل برگشت مربوط به پیامد بارداری هنوز به یک رویکرد تشخیصی نیاز دارند. با این حال، بسیاری از مطالعات مربوط به gNIPT، به ویژه از نظر انتخاب شرکت‌کنندگان، مستعد سوگیری بودند.
آنیوپلوئیدی‌های جنینی (fetal aneuploidies) شایع شامل سندروم داون (Down syndrome) (تریزومی 21 یا T21)، سندروم ادوارد (Edward syndrome) (تریزومی 18 یا T18)، سندروم پاتو (Patau syndrome) (تریزومی 13 یا T13)، سندروم ترنر (Turner syndrome) (45،X)، سندروم کلاین‌فلتر (Klinefelter syndrome) (47،XXY)، سندروم X سه‌گانه (Triple X syndrome) (47،XXX) و سندروم 47،XYY؛ (XYY،47) بودند. غربالگری پری‌ناتال برای آنیوپلوئیدی‌های جنینی در بسیاری از کشورها جزو مراقبت استاندارد محسوب می‌شود، اما تست‌های بیوشیمیایی و اولتراسوند فعلی دارای نرخ مثبت و منفی کاذب هستند. کشف DNA آزاد در خون جنینی (cell-free DNA; ccfDNA) در خون مادر، تست‌های غیر-تهاجمی پری‌ناتال بر پایه ژنومیک (genomics-based non-invasive prenatal testing; gNIPT) بالقوه‌ای را به عنوان روش غربالگری دقیق‌تر فراهم می‌کند. دو رویکرد استفاده شده برای gNIPT، توالی‌یابی شات‌گان موازی در حد وسیع (massively parallel shotgun sequencing; MPSS) و توالی‌یابی موازی هدفمند در حد وسیع (targeted massively parallel sequencing; TMPS) هستند.
ارزیابی و مقایسه دقت تشخیصی MPSS و TMPS برای gNIPT به عنوان تست درجه اول در جمعیت‌های انتخاب نشده از زنان باردار تحت غربالگری آنیوپلوئیدی یا به عنوان تست درجه دوم در زنان بارداری که پس از غربالگری درجه اول در معرض خطر بالای آنیوپلوئیدی جنینی شایع قرار داشتند. نتایج gNIPT توسط یک استاندارد مرجع مثل کاریوتایپ جنینی (fetal karyotype) یا بررسی بالینی جنین تایید شد.
ما 13 بانک اطلاعاتی (شامل MEDLINE؛ Embase و Web of Science) را از 1 ژانویه 2007 تا 12 جولای 2016 بدون در نظر گرفتن محدودیت زبانی، فیلتر جست‌وجو یا نوع انتشار جست‌وجو کردیم. هم‌چنین فهرست منابع مرتبط غربالگری شده را از متن کامل مقالات، وب‌سایت‌های شرکت‌های تشخیصی خصوصی پری‌ناتال و چکیده مقالات کنفرانس را جست‌وجو کردیم.
مطالعات می‌توانستند زنان باردار را در هر سن، قومیت و سن بارداری با بارداری تکی یا چند-قلویی وارد کنند. زنان باید یک تست غربالگری برای آنیوپلوئیدی جنینی با استفاده از MPSS یا TMPS و یک استاندارد مرجع مانند کاریوتایپ جنینی یا رکوردهای پزشکی ناشی از زایمان داشته باشند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم انتخاب مطالعه، استخراج داده‌ها، و ارزیابی کیفیت را انجام دادند (با استفاده از ابزار QUADAS-2). در جایی که امکان‌پذیر بود، از مدل‌های سلسله مراتبی یا جایگزین‌های ساده‌تر برای متاآنالیز (meta-analysis) استفاده شد.
شصت‌وپنج مطالعه شامل 86,139 زن باردار وارد شدند (3141 آنیوپلوئید و 82,998 یوپلوئید). در چهار حوزه ابزار QUADAS-2 هیچ مطالعه‌ای در معرض خطر پائین سوگیری (bias) قضاوت نشد اما در مورد قابلیت کاربرد آن نگرانی‌های کمی وجود داشت. از 65 مطالعه، 42 مطالعه زنان بارداری را که در معرض خطر بالا قرار داشتند به کار گرفتند، پنج مطالعه جمعیت انتخاب نشده و 18 مطالعه گروه‌هایی را که در معرض خطر ترکیبی آنیوپلوئیدی جنینی قرار داشتند به کار گرفتند. میان 65 مطالعه، 44 مطالعه MPSS و 21 مطالعه TMPS را ارزیابی کردند، از بین این مطالعات، پنج مطالعه نیز gNIPT را با تست غربالگری مرسوم (بیوشیمیایی، اولتراسوند یا هر دو) مقایسه کرد. چهل‌وشش مطالعه از این 65 مطالعه (71%) نرخ شکست آزمون gNIPT را گزارش کردند، که برای MPSS بین 0% و 25% و برای TMPS بین 0.8% و 7.5% بود.
در جمعیت زنان باردار انتخاب نشده، فقط یک مطالعه MPSS را مورد بررسی قرار داد؛ این مطالعه T21؛ T18 و T13 را ارزیابی کرد. TMPS برای T21 در چهار مطالعه شامل گروه‌های انتخاب نشده ارزیابی شد؛ سه مطالعه از این مطالعات نیز T18 و 13 را ارزیابی کردند. در تجزیهوتحلیلهای تجمعی (88 مورد T21؛ 22 مورد T18؛ هشت مورد T13 و 20,649 مورد بارداری سالم (بدون T21؛ T18 و T13))، حساسیت بالینی (95% فاصله اطمینان (CI)) با TMPS به ترتیب 99.2% (78.2% تا 100%)؛ 90.9% (70.0% تا 97.7%) و 65.1% (9.16% تا 97.2%) برای T21؛ T18 و T13 بود. ویژگی بالینی مربوطه برای T21؛ T18 و T13 بالاتر از 99.9% گزارش شد.
در جمعیت پُر-خطر، MPSS برای T21؛ T18 و T13 و 45،X به ترتیب در 30، 28، 20 و 12 مطالعه ارزیابی شد. در تجزیهوتحلیلهای تجمعی (1048 مورد T21؛ 332 مورد T18؛ 128 مورد T13 و 15,797 مورد بارداری سالم)، حساسیت بالینی (95% فاصله اطمینان (CI)) با MPSS به ترتیب 99.7% (98.0% تا 100%)، 97.8% (92.5% تا 99.4%)، 95.8% (86.1% تا 98.9%) و 91.7% (78.3% تا 97.1%) برای T21؛ T18 و T13 و 45،X بود. ویژگی‌های بالینی مربوطه (95% CI)؛ 99.9% (99.8% تا 100%)؛ 99.9% (99.8% تا 100%)؛ 99.8% (99.8% تا 99.9%) و 99.6% (98.9% تا 99.8%) بود. در این گروه خطر، TMPS برای T21؛ T18 و T13 و 45،X در شش، پنج، دو و چهار مطالعه مورد ارزیابی قرار گرفت. در تجزیهوتحلیلهای تجمعی (246 مورد T21؛ 112 مورد T18؛ 20 مورد T13 و 4282 بارداری سالم)، حساسیت بالینی (95% CI) با TMPS به ترتیب 99.2% (96.8% تا 99.8%)؛ 98.2% (93.1% تا 99.6%) و 100% (83.9% تا 100%) و 92.4% (84.1% تا 96.5%) برای T21؛ T18 و T13 و 45،X بود. ویژگی‌های بالینی برای T21؛ T18 و T13 بالاتر از 100% و برای 45،X معادل 99.8% (98.3% تا 100%) بود. مقایسه غیر-مستقیم MPSS و TMPS برای T21؛ T18 و 45،X هیچ تفاوت آماری را در حساسیت بالینی، ویژگی‌های بالینی یا هر دو نشان نداد. با توجه به داده‌های محدود، تجزیهوتحلیل مقایسه‌ای MPSS و TMPS برای T13 امکان‌پذیر نبود.
ما قادر به انجام تجزیهوتحلیلهای gNIPT برای 47،XXX؛ 47،XXY و 47،XYY نبودیم زیرا مطالعات کمی در یک یا چند گروه خطر، وجود داشت یا مطالعه‌ای وجود نداشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.