پیشینه
بیماری‌های کبدی ناشی از مصرف الکل یا بیماری کبد الکلی، بیماری‌های کبدی مربوط به مصرف بیش از حد الکل هستند. این موارد دربرگیرنده طیفی از بیماری‌های کبدی، شامل استئاتوز الکلی (alcoholic steatosis) (کبد چرب ساده یا استئاتوز ساده یا انباشت چربی در سلول‌های کبدی)، هپاتیت الکلی (التهاب سلول‌های کبدی)، و سیروز الکلی (تخریب سلول‌های کبدی و جایگزینی با بافت اسکار) هستند. این وضعیت می‌تواند باعث بروز مشکلات عمده سلامت نظیر خستگی بیش از حد، و نارسایی کبدی، و در نهایت وقوع استفراغ خونی، سرگیجه و مرگ بیمار شود. تعدادی از درمان‌های دارویی برای درمان بیماری‌های کبدی ناشی از مصرف الکل استفاده شده‌اند. بهترین راه برای درمان بیماری‌های کبدی ناشی از مصرف الکل مشخص نیست. با جست‌وجو در مطالعات موجود در این زمینه، به دنبال حل این مساله بودیم. تمام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده را وارد کردیم که نتایج خود را تا فوریه 2017 گزارش کردند. فقط مطالعاتی را انتخاب کردیم که در آنها شرکت‌کنندگان قبلا تحت پیوند کبد قرار نگرفته و افرادی که مبتلا به بیماری‌های کبدی ناشی از علل دیگر از جمله عفونت‌های ویروسی نبودند. به غیر از استفاده از روش‌های استاندارد کاکرین که اجازه مقایسه فقط دو درمان را در یک زمان می‌دهند (مقایسه مستقیم)، استفاده از یک روش پیشرفته را برنامه‌ریزی کردیم که اجازه مقایسه انواع درمان‌های مختلف را می‌دهد که به‌طور جداگانه در کارآزمایی‌ها مقایسه شدند (متاآنالیز شبکه‌ای). با این حال، به دلیل ماهیت اطلاعات موجود، نمی‌توانیم تعیین کنیم که نتایج متاآنالیز شبکه‌ای قابل اعتماد بودند یا خیر. بنابراین، از روش‌شناسی (methodology) استاندارد کاکرین استفاده کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 81 کارآزمایی را شناسایی کردیم که برای مرور ما واجد شرایط بودند. نتایج مربوط به افراد مبتلا به طیف متفاوتی را از بیماری‌های کبدی ناشی از مصرف الکل به‌طور جداگانه ارائه کردیم.
نتایج کلیدی
هپاتیت الکلی
پنجاه کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، 4484 شرکت‌کننده مبتلا به هپاتیت الکلی را وارد کردند. دوره پیگیری در محدوده یک تا 12 ماه قرار داشت. به دلیل ماهیت اطلاعات موجود، از روش‌های مشابه با روش‌شناسی کاکرین استفاده کردیم. هیچ یک از مداخلات فعال بهبودی را در هیچ یک از پیامدهای بالینی گزارش شده در کارآزمایی‌ها، از جمله مرگ‌ومیر (در زمان‌های مختلف)، سیروز، نارسایی کبدی یا پیوند کبد نشان ندادند. هیچ یک از کارآزمایی‌ها، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا بروز سرطان اولیه کبد را گزارش نکردند.
هپاتیت الکلی شدید
از میان کارآزمایی‌های مربوط به هپاتیت الکلی، 19 کارآزمایی (2545 شرکت‌کننده) منحصرا شرکت‌کنندگان مبتلا به هپاتیت شدید الکلی را وارد کردند. دوره پیگیری در محدوده یک تا 12 ماه قرار داشت. در نتیجه، زمانی که فقط افراد مبتلا به هپاتیت‌های شدید الکلی در آنالیز وارد شدند، تغییری در نتیجه‌گیری‌ها رخ نداد.
منابع تامین مالی مطالعه: یازده کارآزمایی توسط شرکت‌هایی حمایت مالی شدند که از نتایج بهره‌مند می‌شدند. شانزده کارآزمایی از سوی کمپانی‌هایی حمایت شدند که از نتایج بهره‌مند نمی‌شدند. منابع مالی در 23 کارآزمایی گزارش نشدند.
دیگر بیماری‌های کبدی مرتبط با مصرف الکل
سی و یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، 3695 شرکت‌کننده مبتلا به دیگر بیماری‌های کبدی ناشی از مصرف الکل (با طیف وسیعی از بیماری‌های کبدی مرتبط با مصرف الکل) را انتخاب کردند. دوره پیگیری از یک تا 48 ماه متغیر بود. خطر مرگ‌ومیر در گروه پروپیل‌تیواوراسیل کمتر از گروه عدم مداخله، و در گروه اسید اورسودئوکسی‌کولیک بیشتر از گروه عدم مداخله گزارش شد. با این حال، این نتایج براساس کارآزمایی‌هایی با نواقص روش‌شناسی به دست آمدند که نتایج را غیر قابل اعتماد می‌سازند. در نتیجه، پیش از اینکه بتوان تجویز پروپیل‌تیواوراسیل را به‌صورت معمول توصیه کرد، انجام کارآزمایی‌هایی با خطر پائین سوگیری و حجم نمونه کافی مورد نیاز هستند. هیچ شواهدی مبنی بر بهبودی در هیچ یک از پیامدهای بالینی باقی‌مانده توسط هیچ یک از مداخلات در مقایسه با عدم مداخله وجود نداشت.
منابع تامین مالی مطالعه: دوازده کارآزمایی توسط شرکت‌هایی حمایت مالی شدند که از نتایج سود می‌بردند. سه کارآزمایی توسط شرکت‌هایی که از نتایج سودی نمی‌بردند، حمایت مالی شدند. منابع مالی در 16 کارآزمایی گزارش نشد.
کیفیت شواهد
کیفیت کلی شواهد، بسیار پائین بود و تمام کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالا یا نامشخص سوگیری قرار داشتند، به این معنی که احتمالا بر اساس نتیجه‌گیری اشتباه یا از سوی دیگر به دلیل نوع روشی که مطالعه انجام شده بود، احتمالا مزایای یک درمان، بیش از حد برآورد شده و مضرات آن دست کم گرفته شدند. انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده با کیفیت بالای بیشتری ضروری هستند.
به دلیل وجود شواهدی با کیفیت بسیار پائین، عدم قطعیت درباره اثربخشی هر نوع مداخله دارویی در مقابل عدم مداخله در افراد مبتلا به هپاتیت الکلی یا هپاتیت الکلی شدید، وجود دارد. براساس شواهدی با کیفیت پائین، پروپیل‌تیواوراسیل ممکن است مورتالیتی را در افراد مبتلا به دیگر بیماری‌های کبدی ناشی از مصرف الکل کاهش دهد. با این حال، پیش از اینکه پروپیل‌تیواوراسیل موثر در نظر گرفته شود، این نتایج باید توسط کارآزمایی‌های به اندازه کافی قوی با خطر پائین سوگیری تائید شوند.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده آینده باید با حدود 200 شرکت‌کننده در هر گروه انجام شده و به‌منظور مقایسه منافع و مضرات درمان‌های مختلف در افراد مبتلا به هپاتیت الکلی، به مدت یک تا دو سال پیگیری شوند. این کارآزمایی‌ها باید کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را انتخاب کرده و عوارض جانبی جدی را جدا از عوارض جانبی گزارش کنند. آنها می‌بایست دارای خطر پائین سوگیری و خطر پائین خطاهای تصادفی باشند.
بیماری‌های کبدی ناشی از الکل (alcohol-related liver disease) به دلیل مصرف بیش از حد الکل رخ می‌دهند. این بیماری‌ها شامل طیفی از بیماری‌های کبدی مانند کبد چرب ناشی از مصرف الکل، هپاتیت‌های الکلی (alcoholic hepatitis) و سیروز الکلی (alcoholic cirrhosis) هستند. نرخ مورتالیتی مرتبط با هپاتیت الکلی بالا است. درمان دارویی مطلوب برای هپاتیت‌های الکلی و دیگر بیماری‌های کبدی ناشی از مصرف الکل بحث‌برانگیز باقی مانده است.
ارزیابی مزایا و مضرات مقایسه‌ای مداخلات مختلف دارویی در مدیریت بیماری‌های کبدی ناشی از مصرف الکل، به دست آمده از طریق متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis) و رتبه‌بندی مداخلات موجود بر اساس بی‌خطری (safety) و کارایی آنها به منظور شناسایی درمان‌های بالقوه. با این حال، حتی زمانی که تعدیل کننده‌های بالقوه تاثیر درمان در طول مقایسه‌ها نسبتا مشابه به نظر رسیدند، شواهدی از ناهمگونی میان یک یا چند روش ارزیابی ناهمگونی در زیر گروهی از شرکت‌کنندگان وجود داشت. بنابراین، نتایج متاآنالیز شبکه‌ای را گزارش نکرده و مزایا و مضرات مقایسه‌ای مداخلات مختلف را با استفاده از روش‌شناسی (methodology) استاندارد کاکرین گزارش کردیم.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded؛ پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت و پایگاه ثبت کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را تا فوریه 2017 برای شناسایی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده در زمینه درمان‌های دارویی برای بیماری‌های کبدی ناشی از مصرف الکل جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (صرف‌نظر از زبان، وضعیت کورسازی (blinding) یا انتشار) شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری کبدی مرتبط با مصرف الکل. کارآزمایی‌هایی را حذف کردیم که شرکت‌کنندگان تحت پیوند کبد قبلی و شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری‌های ویروسی مزمن همزمان را ارزیابی کردند. هر یک از مداخلات دارویی مختلف را در مقایسه با یکدیگر یا با دارونما (placebo) یا عدم مداخله در نظر گرفتیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را شناسایی کردند و به‌طور جداگانه، داده‌ها را استخراج کردند. نسبت شانس (OR) و نسبت نرخ (rate ratio) را با 95% فواصل اطمینان (CI) با استفاده از مدل‌های اثر ثابت (fixed-effect) و اثرات تصادفی (random-effects model) بر اساس آنالیز شرکت‌کنندگان در دسترس با Review Manager، محاسبه کردیم. خطر سوگیری (bias) را بر اساس روش کاکرین ارزیابی کرده، خطر کنترل شده خطاهای تصادفی (random errors) را با تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis) کنترل کرده، و کیفیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
در مجموع 81 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را شناسایی کردیم. تمام کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری بوده، و کیفیت کلی شواهد برای تمام پیامدها در سطح پائین یا بسیار پائین قرار داشت.
هپاتیت الکلی
پنجاه کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، 4484 شرکت‌کننده مبتلا به هپاتیت الکلی را وارد کردند. دوره پیگیری در محدوده یک تا 12 ماه قرار داشت. به دلیل نگرانی در مورد فرضیه انتقال (transitivity assumption)، متاآنالیز شبکه‌ای را انجام ندادیم. هیچ یک از مداخلات فعال، بهبودی را در هیچ یک از پیامدهای بالینی گزارش شده در کارآزمایی‌ها، شامل مورتالیتی (در زمان‌های مختلف)، سیروز، سیروز جبران شده، و پیوند کبد، نشان ندادند. هیچ کدام از کارآزمایی‌ها، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا بروز کارسینوم هپاتوسلولار (hepatocellular carcinoma) را گزارش نکردند.
هپاتیت الکلی شدید
از میان کارآزمایی‌های مربوط به هپاتیت‌های الکلی، 19 کارآزمایی (2545 شرکت‌کننده)، منحصرا شرکت‌کنندگان مبتلا به هپاتیت‌های شدید الکلی را وارد کردند (Maddrey Discriminat Function > 32). دوره پیگیری در محدوده یک تا 12 ماه قرار داشت. در نتیجه، زمانی که فقط افراد مبتلا به هپاتیت‌های شدید الکلی در آنالیز وارد شدند، تغییری در نتیجه‌گیری‌ها رخ نداد.
منابع تامین مالی مطالعه: یازده کارآزمایی توسط شرکت‌هایی حمایت مالی شدند که از نتایج بهره‌مند می‌شدند. شانزده کارآزمایی از سوی کمپانی‌هایی حمایت شدند که از نتایج بهره‌مند نمی‌شدند. منابع مالی در 23 کارآزمایی گزارش نشدند.
دیگر بیماری‌های کبدی مرتبط با مصرف الکل
سی و یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، 3695 شرکت‌کننده مبتلا به دیگر بیماری‌های کبدی ناشی از مصرف الکل (با طیف وسیعی از بیماری‌های کبدی مرتبط با مصرف الکل) را انتخاب کردند. دوره پیگیری از یک تا 48 ماه متغیر بود. میزان مورتالیتی در حداکثر دوره پیگیری در گروه پروپیل‌تیواوراسیل (propylthiouracil) در مقایسه با گروه عدم مداخله پائین بود (OR: 0.45؛ 95% CI؛ 0.26 تا 0.78؛ 423 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). با این حال، این نتیجه از یافته‌های دو کارآزمایی کوچک و در معرض خطر بالای سوگیری به دست آمده و تائید بیشتر آنها در کارآزمایی‌های بزرگتری که در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشته باشند، مورد نیاز است تا تجویز پروپیل‌تیواوراسیل در افراد مبتلا به دیگر بیماری‌های کبدی ناشی از مصرف الکل به‌طور مرتب توصیه شود. نرخ مورتالیتی در حداکثر دوره پیگیری در گروه اورسودئوکسی‌کولیک اسید (ursodeoxycholic acid) در مقایسه با گروه عدم مداخله بالاتر بود (OR: 2.09؛ 95% CI؛ 1.12 تا 3.90؛ 226 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین).
منابع تامین مالی: دوازده کارآزمایی توسط شرکت‌هایی حمایت مالی شدند که از نتایج بهره‌مند می‌شدند. سه کارآزمایی توسط شرکت‌هایی که از نتایج سودی نمی‌بردند، حمایت مالی شدند. منابع مالی در 16 کارآزمایی گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.