داروهایی برای قطع استفاده طولانی‌مدت از بنزودیازپین

پیشینه

علی‌رغم توصیه به تنها استفاده کوتاه‌-مدت از بنزودیازپین‌ها (benzodiazepines)، این داروها به طور گسترده‌ای برای استفاده طولانی‌مدت تجویز می‌شوند. قطع بنزودیازپین‌ها بعد از استفاده بیش از چند هفته محدود از درمان به دلیل ایجاد وابستگی جسمی و روانی، اغلب دشوار است. این مرور با هدف ارزیابی تاثیر و ایمنی داروها برای تسهیل قطع بنزودیازپین‌ در استفاده کنندگان مزمن بنزودیازپین‌ (chronic benzodiazepine users) به اجرا درآمد.

تاریخ جست‌وجو

شواهد تا اکتبر 2017 به‌روز است.

ویژگی‌های مطالعه

ما 38 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را شامل 2543 شرکت‌کننده که برای مدتی بیش از دو ماه با بنزودیازپین‌ تحت درمان قرار گرفته، یا وابستگی به بنزودیازپین‌ در آنها به تشخیص رسیده بود، شناسایی کردیم. مطالعات را فارغ از این‌که بنزودیازپین‌ برای اضطراب، بی‌خوابی (insomnia) یا هر نوع وضعیت دیگری تجویز شده بود، وارد مرور کردیم.

میانگین سنی شرکت‌کنندگان حدود 50 سال بود و اکثر شرکت‌کنندگان در اغلب مطالعات زن بودند. بیست‌وچهار کارآزمایی در اروپا؛ هشت کارآزمایی در ایالات متحده یا کانادا؛ و شش کارآزمایی در آسیا به اجرا درآمده بود. کارآزمایی‌ها از طیف گسترده‌ای از داروها برای تسهیل کاهش یا قطع مصرف بنزودیازپین‌ استفاده کرده بودند. چهارده مطالعه از 38 مطالعه وارد شده به مرور، بخشی از منابع مالی خود را از محل شرکت‌های تولید کننده دارو تامین کرده بودند؛ نه مطالعه توسط سازمان‌های دولتی تامین مالی شده بودند؛ و 15 مطالعه منبع تامین مالی خود را بیان نکرده بودند. طول دوره کارآزمایی‌ها از 1 تا 24 هفته متغیر بود؛ میانگین طول دوره کارآزمایی 9 هفته بود.

نتایج کلیدی

داده‌های مربوط به 18 مقایسه مختلف را در مجموعا 2295 شرکت‌کننده استخراج کردیم. از آن‌جایی که کیفیت شواهد را در سطح بسیار پائینی ارزیابی کردیم، ما مطمئن نیستیم که والپروات (valproate) و داروهای ضد-افسردگی سه‌حلقه‌ای (tricyclic antidepressants) باعث افزایش شانس قطع بنزودیازپین‌ و پرگابالین (pregabalin)، کپتودیام (captodiame)، پاروکستین (paroxetine)، داروهای ضد-افسردگی سه‌حلقه‌ای، و فلومازنیل (flumazenil) باعث کاهش نشانه‌های ترک بنزودیازپین‌ (benzodiazepine withdrawal symptoms) می‌شود. از آن‌جایی که کیفیت شواهد را در سطح بسیار پائینی ارزیابی کردیم، درباره اثر استفاده از کاربامازوپین (carbamazepine)، پرگابالین، کپتودیوم، پاروکستین و فلومازنیل بر کاهش نشانه‌های اضطراب بعد از قطع بنزودیازپین‌ نامطمئن هستیم. تاثیرات داروهای ارزیابی شده به دلیل وجود خطر سوگیری (bias) (خطاهای سیستماتیک با تخمین بیش از حد مزایا و تخمین کم‌تر از حد مضرات) و خطر وقوع شانس (chance occurrence) (حصول هر نوع نتیجه به دلیل خطاهای تصادفی) برای آگاهی‌بخشی به اقدامات بالینی بسیار نامطمئن بودند. تحمل‌پذیری و ایمنی میان مطالعات وارد شده به مرور به طور ضعیف گزارش شده و این ارزیابی تعادل میان مزایای امکان‌پذیر و عوارض جانبی را غیر-ممکن می‌کرد. بنابراین، هیچ گونه نتیجه‌گیری نمی‌تواند درباره اثربخشی این مداخلات به‌عمل آید.

کیفیت شواهد

کیفیت شواهد به دلیل کم بودن تعداد کارآزمایی‌ها با تعداد محدودی از شرکت‌کنندگان برای هر یک از مقایسه‌ها؛ نتایج غیر-مشابه بین مطالعات؛ طرح مطالعاتی ضعیف؛ و اظهار شفاف شراکت مالی صنعت داروسازی، به طور کلی پائین یا بسیار پائین بود. بنابراین کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده بدون خطر سوگیری و بدون نتایج تصادفی معنی‌دار شامل ارزیابی‌های طولانی‌مدت از شرکت‌کنندگان که بدون شراکت صنعت به اجرا درآمده باشند، مورد نیاز هستند.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

با توجه به پائین یا بسیار پائین بودن کیفیت شواهد برای پیامدهای گزارش شده، و کم بودن تعداد کارآزمایی‌های شناسایی شده با تعداد شرکت‌کنندگان محدود برای هر یک از مقایسه‌ها، نتیجه‌گیری‌های قطعی درباره نقش مداخلات دارویی بر تسهیل قطع مصرف بنزودیازپین در استفاده کنندگان مزمن بنزودیازپین امکان‌پذیر نیست. به دلیل گزارش‌دهی ضعیف، حوادث جانبی نتوانستند به‌طور قابل‌اعتمادی میان کارآزمایی‌ها ارزیابی شوند. به کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده بیشتر با خطر خطاهای سیستماتیک (systematic errors) (سوگیری) و خطاهای تصادفی (random errors) (بازی شانس) کم‌تر و گزارش‌دهی کامل و بهتر پیامدهای بیمار-محور (patient‐centred) و پیامدهای بالینی طولانی‌مدت نیاز است. چنین کارآزمایی‌هایی باید به صورت مستقل از مشارکت صنعت به اجرا درآیند.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

درمان طول کشیده با بنزودیازپین‌ها (benzodiazepines) علیرغم توصیه‌های بالینی مبنی بر استفاده کوتاه‌-مدت از آنها، یک اقدام شایع است. این داروها تقریبا توسط 4% از عموم جمعیت استفاده می‌شوند، به‌طوری‌که شیوع استفاده از آنها میان جمعیت‌های مبتلا به بیماری‌های روانی و سالمندان رو به افزایش است. بعد از یک دوره طولانی‌مدت از مصرف بنزودیازپین‌ها، قطع مصرف آنها به دلیل ایجاد وابستگی روانی و فیزیولوژیکی اغلب دشوار است. این مرور به بررسی این مهم می‌پردازد که مداخلات دارویی می‌تواند کاهش تدریجی دوز بنزودیازپین (benzodiazepine tapering)‌ را تسهیل کند یا خیر.

اهداف: 

بررسی مزایا و مضرات مداخلات دارویی بر تسهیل قطع استفاده مزمن از بنزودیازپین.

روش‌های جست‌وجو: 

ما تا اکتبر 2017، در این بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه مواد مخدر و الکل در کاکرین؛ CENTRAL؛ PubMed؛ Embase؛ CINAHL؛ و ISI Web of Science. هم‌چنین در ClinicalTrials.gov؛ WHO ICTRP و ISRCTN registry جست‌وجو کرده و برای دستیابی بیشتر به کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده مرتبط با موضوع، فهرست منابع مطالعات وارد شده به مرور را بررسی کردیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد مرور کردیم که به مقایسه درمان دارویی در برابر دارونما (placebo) یا عدم مداخله یا در برابر مداخله دارویی دیگر در بزرگسالانی پراختند که برای مدت حداقل دو ماه تحت درمان با بنزودیازپین قرار گرفته و/یا دارای معیارهای (هر نوع) وابستگی به بنزودیازپین بودند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم.

نتایج اصلی: 

38 کارآزمایی (شامل 2543 شرکت‌کننده) را وارد مرور کردیم، اما توانستیم فقط داده‌های به دست آمده از 35 کارآزمایی را شامل 2295 شرکت‌کننده استخراج کنیم. مداخلات مختلفی مطالعه شده بودند، و هیچ مداخله واحدی در بیش از چهار کارآزمایی ارزیابی نشده بود. داده‌های مربوط به 18 مقایسه مختلف را استخراج کردیم. خطر سوگیری (bias) در تمامی کارآزمایی‌ها به استثنای یک مورد، بالا بود. تجزیه‌وتحلیل مرحله‌‏ای کارآزمایی (trial sequential analysis) نشان دهنده عدم دقت برای تمامی مقایسه‌ها بود.

در رابطه با قطع بنزودیازپین، مزیت بالقوه‌ای به نفع والپروات (valproate) در پایان مداخله (1 مطالعه؛ 27 شرکت‌کننده، خطر نسبی (RR): 2.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.08 تا 6.03؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) و به نفع داروهای ضد-افسردگی سه‌حلقه‌ای در پایان طولانی‌ترین دوره پیگیری (1 مطالعه؛ 47 شرکت‌کننده، RR: 2.20؛ 95% CI؛ 1.27 تا 3.82؛ شواهد با کیفیت پائین) به دست آوردیم.

در پایان مداخله تاثیرات بالقوه مثبتی روی نشانه‌های ترک بنزودیازپین به نفع پرگابالین (1 مطالعه؛ 106 شرکت‌کننده؛ تفاوت میانگین (MD): 3.10- درجه؛ 95% CI؛ 3.51- تا 2.69-؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، کپتودیام (captodiame)؛ (1 مطالعه؛ 81 شرکت‌کننده؛ MD: -1.00 درجه؛ 95% CI؛ 1.13- تا 0.87-؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، پاروکستین (paroxetine)؛ (2 مطالعه؛ 99 شرکت‌کننده؛ MD: -3.57 درجه؛ 95% CI؛ 5.34- تا 1.80-؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، داروهای ضد-افسردگی سه‌حلقه‌ای (1 مطالعه؛ 38 شرکت‌کننده؛ MD: -19.78 درجه؛ 95% CI؛ 20.25- تا 19.31-؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) و فلومازنیل (flumazenil)؛ (3 مطالعه؛ 58 شرکت‌کننده؛ تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD): 0.95- درجه؛ 95% CI؛ 1.71- تا 0.19-؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) به دست آوردیم. با وجود این، تاثیر مثبت پاراکستین روی نشانه‌های ترک بنزودیازپین تا پایان طولانی‌ترین دوره پیگیری خود را نشان نداد (1 مطالعه؛ 54 شرکت‌کننده؛ MD: -0.13 درجه؛ 95% CI؛ 4.03- تا 3.77؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

این مداخلات دارویی نشانه‌های اضطراب (anxiety) را در پایان مداخله کاهش داد: کاربامازپین (carbamazepine)؛ (1 مطالعه؛ 36 شرکت‌کننده؛ MD: -6.00 درجه؛ 95% CI؛ 9.58- تا 2.42-؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، پرگابالین (1 مطالعه؛ 106 شرکت‌کننده؛ MD: -4.80 درجه؛ 95% CI؛ 5.28- تا 4.32-؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، کپتودیام (1 مطالعه؛ 81 شرکت‌کننده؛ MD: -5.70 درجه؛ 95% CI؛ 6.05- تا 5.35-؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، پاروکستین (2 مطالعه؛ 99 شرکت‌کننده؛ MD: -6.75 درجه؛ 95% CI؛ 9.64- تا 3.86-؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) و فلومازنیل (1 مطالعه؛ 18 شرکت‌کننده؛ MD: -1.30 درجه؛ 95% CI؛ 2.28- تا 0.32-؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

به نظر می‌رسد دو روش درمانی دارویی، نسبت شرکت‌کنندگانی را که اقدام به مصرف دوباره بنزودیازپین می‌کنند، کاهش می‌دهد: والپروات (1 مطالعه؛ 27 شرکت‌کننده؛ RR: 0.31؛ 95% CI؛ 0.11 تا 0.90؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) و سیامیمزین (cyamemazine)؛ (1 مطالعه؛ 124 شرکت‌کننده؛ RR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.14 تا 0.78؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). آلپیدم (alpidem) نسبت شرکت‌کنندگان با قطع بنزودیازپین را کاهش (1 مطالعه؛ 25 شرکت‌کننده؛ RR: 0.41؛ 95% CI؛ 0.17 تا 0.99؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مضر بیشتر (number needed to treat for an additional harmful outcome; NNTH): 2.3 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) و وقوع سندرم ترک بنزودیازپین (withdrawal syndrome) را افزایش داد (1 مطالعه؛ 145 شرکت‌کننده؛ RR: 4.86؛ 95% CI؛ 1.12 تا 21.14؛ NNTH: 5.9 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). به همین ترتیب، منیزیوم آسپارتات (magnesium aspartate) نسبت شرکت‌کنندگان با قطع بنزودیازپین را کاهش داد (1 مطالعه؛ 144 شرکت‌کننده؛ RR: 0.80؛ 95% CI؛ 0.66 تا 0.96؛ NNTH: 5.8 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

در کل، حوادث جانبی به میزان کافی گزارش نشده بودند. به طور خاص، یکی از کارآزمایی‌های انجام شده با استفاده از فلوماسنیل به دلیل بروز واکنش‌های پانیک شدید (severe panic reactions) متوقف شده بود.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
Share/Save