سوال مطالعه مروری
شواهد مربوط به تاثیرات افزودن داکسی‌سایکلین (doxycycline) را به ایورمکتین (ivermectin) که درمان معمول برای افراد مبتلا به بیماری کوری رودخانه (river blindness; RB) است، مرور کردیم. این بیماری، انکوسرکیازیس (onchocerciasis) نیز نامیده می‌شود.
پیشینه
بیماری RB از عفونت کرم‌ها ناشی می‌شود. کرم‌ها به وسیله نوعی مگس کوچک نیش‌دار که زیستگاه آن در رودخانه‌های خروشان، عمدتا در غرب آفریقا است، از فردی به فرد دیگر منتقل می‌شود. کرم‌های کوچک (جوان) و بزرگ (بالغ) در بدن فرد آلوده زیست می‌کنند. این کرم‌ها باعث خارش شدید و ضخیم شدن پوست می‌شوند. فقط کرم‌های ریز می‌توانند داخل چشم‌ها شوند. آنها می‌توانند به چشم آسیب برسانند و باعث نابینایی شوند.
بیماری RB را می‌توان با ایورمکتین درمان کرد. این دارو کرم‌های ریز و جوان را هدف قرار می‌دهد، اما کرم‌های بزرگ و بالغ را از بین نمی‌برد. کرم‌های بالغ برای ادامه حیات خود به نوع خاصی از باکتری (ولباچیا (Wolbachia)) نیاز دارند. داکسی‌سایکلین نوعی آنتی‌بیوتیک است. اگر داکسی‌سایکلین بتواند این نوع باکتری را در بدن از بین ببرد، کرم‌های بالغ نمی‌توانند به حیات خود ادامه دهند. هدف از این مرور، کشف این موضوع است که ترکیب آنتی‌بیوتیک داکسی‌سایکلین با ایورمکتین می‌تواند مزیت مضاعفی در پیشگیری و درمان بیماری RB داشته باشد یا خیر.
ویژگی‌های مطالعه
شناسایی سه کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را از 15 جولای سال 2015 آغاز کردیم. در این سه کارآزمایی جمعا 466 فرد مبتلا به بیماری RB شرکت داشتند. کارآزمایی‌ها در کشورهای کامرون، غنا و لیبریا انجام شده بودند. در کارآزمایی‌هایی که در کامرون و غنا صورت گرفتند، به افراد مبتلا به بیماری RB به مدت چهار یا شش هفته داکسی‌سایکلین یا دارونما (placebo) (قرص قند) داده شده بود. سپس چهار یا شش ماه بعد، به آنان یک دوز ایورمکتین داده شد. آنگاه به مدت دو تا سه سال وضعیت افراد پیگیری شد. در کارآزمایی لیبریا، افراد دچار RB به دو گروه تقسیم شدند. به یک گروه ابتدا یک دوز ایورمکتین داده شد و سپس به مدت 6 هفته تحت درمان با داکسی‌سایکلین قرار گرفتند. به گروه دیگر فقط ایورمکتین داده شد. وضعیت هر دو گروه در لیبریا به مدت شش ماه پیگیری شد.
نتایج کلیدی
شواهدی دال بر تاثیر افزودن داکسی‌سایکلین به درمان معمول با ایورمکتین برای افراد مبتلا به بیماری کوری رودخانه نامشخص است. تنها یکی از سه کارآزمایی به وضعیت بینایی شرکت‌کنندگان اختصاص داشت. در این کارآزمایی شواهدی ناکافی گزارش شده بود تا نشان دهد که بین گروه‌های تحت درمان به نسبت شرکت‌کنندگان با بهبود بینایی در شش ماه پس از آغاز مطالعه، تفاوت وجود دارد. در دو کارآزمایی کاهش تعداد باکتری (ولباچیا) و کرم‌های بالغ تحت درمان ترکیبی داکسی‌سایکلین و ایورمکتین در مقایسه با درمان با فقط ایورمکتین پس از حدود دو سال مشاهده شد. با این حال، در یک کارآزمایی پس از پایان دوره درمان، کرم‌های جدید همراه با باکتری دیده شدند.
در دو کارآزمایی تاثیرات جانبی درمان در برخی از شرکت‌کنندگان گزارش شد، در هیچ کدام، تفاوتی بین گروه‌های تحت درمان گزارش نشد. در یک مطالعه بروز تاثیرات جانبی درمان مانند خارش، تب، سردرد، بدن‌درد و سرگیجه، در 12 درصد از شرکت‌کنندگان مطالعه گزارش شد. در مطالعه دیگر گزارش شد که یک فرد (1.3%) پس از آغاز درمان با داکسی‌سایکلین به همراه ایورمکتین دچار اسهال خونی شده که پس از توقف درمان، اسهال او قطع شد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد را به طور کلی به دلیل مسائل روش‌شناسی که در کارآزمایی‌ها به آنها اشاره شد، بسیار پائین ارزیابی کردیم.
شواهد موجود درباره اثربخشی داکسی‌سایکلین به همراه ایورمکتین در مقایسه با مصرف فقط ایورمکتین در پیشگیری و درمان انکوسرکیازیس نامشخص است. شواهد محدود و با کیفیت بسیار پائین مربوط به دو مطالعه نشان می‌دهند که دوره شش هفته‌ای مصرف داکسی‌سایکلین پس از ایورمکتین ممکن است موجب تکرار بیشتر فعالیت macrofilaricidal و microfilaricidal و عقیم‌سازی (سترون‌سازی) اونکوسرکای ماده در مقایسه با مصرف فقط ایورمکتین شود، با این حال، تاثیرات وارد بر پیامدهای مرتبط با بینایی نامطمئن هستند. مطالعات در آینده باید اثربخشی درمان را در پیشگیری از کاهش حدت بینایی و میدان دید و تاثیرات آنها بر ضایعات بخش قدامی و خلفی، به ویژه کوریورتینیت، مد نظر قرار دهند. این مطالعات باید پیامدها را به شیوه‌ای یکنواخت و سازگار طی پیگیری سه ساله یا بیش از سه سال گزارش کنند تا به این وسیله امکان تشخیص تغییرات معنادار در پیامدهای مرتبط با بینایی میسر شود.
انکوسرکیازیس (onchocerciasis) که به «کوری رودخانه» نیز شناخته می‌شود، نوعی بیماری انگلی است که به وسیله عفونت ناشی از نماتد فیلاریایی (filarial nematode) (کرم‌های گرد)، اونکوسرکا ولولوس (Onchocerca volvulus)ایجاد می‌شود. نماتدها به وسیله مگس‌های سیاه از گونه سیمولیوم (Simulium) از فردی به فرد دیگر منتقل می‌شوند، این مگس‌ها معمولا در رودخانه‌های خروشان زاد و ولد می‌کنند. این بیماری دومین علت عفونی منجر به کوری در مناطق اندمیک است.
به منظور پیشگیری و درمان بیماری انکوسرکیازیس، داروی ایورمکتین (ivermectin) (یک microfilaricide) به طور گسترده میان جمعیت بومی توزیع می‌شود. داکسی‌سایکلین (doxycycline) که نوعی آنتی‌بیوتیک است، ارگانیسم‌های ولباچیا (Wolbachia) را هدف قرار می‌دهد که برای بقای اونکوسرکای بالغ (macrofilaricide) بسیار حیاتی هستند. این باور وجود دارد که درمان ترکیبی با استفاده از هر دو دارو باعث مرگ‌ومیرهای مستقیم microfilarial به وسیله ایورمکتین و غیر-مستقیم macrofilarial به وسیله داکسی‌سایکلین می‌شود. کاهش تعداد microfilaria در پوست و چشم و در تعداد کرم‌های بالغ در بدن در طولانی-مدت، بالقوه می‌تواند موجب کاهش انتقال و وقوع بیماری چشمی اونکوسرکال شود.
هدف اولیه از این مرور، ارزیابی اثربخشی داکسی‌سایکلین به همراه ایورمکتین در برابر مصرف ایورمکتین تنها برای پیشگیری و درمان بیماری انکوسرکیازیس بود. هدف ثانویه نیز ارزیابی اثربخشی داکسی‌سایکلین به همراه ایورمکتین در برابر ایورمکتین به تنهایی برای پیشگیری و درمان ضایعات چشمی اونکوسرکال در جوامع بومی (co-endemic) برای عفونت انکوسرکیازیس و عفونت کرم چشم یا لوا لوا (Loa loa یا loiasis) بود.
ما این موارد را جست‌وجو کردیم: CENTRAL (که شامل پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه چشم و بینایی در کاکرین (Cochrane Eyes and Vision Trials Register) است) (شماره 7، 2015)؛ Ovid MEDLINE؛ Ovid MEDLINE در استنادات نمایه نشده و در حال انجام دیگر؛ Ovid MEDLINE Daily؛ Ovid OLDMEDLINE (ژانویه 1946 تا جولای 2015)؛ EMBASE (از ژانویه 1980 تا جولای 2015)؛ PubMed (از 1948 تا جولای 2015)؛ بانک اطلاعاتی منابع علمی سلامت آمریکای لاتین و کارائیب (LILACS) (از 1982 تا جولای 2015)؛ متارجیستری از کارآزمایی‌های کنترل شده (mRCT) (در www.controlled-trials.com) (آخرین جست‌وجو، 1 جولای 2014)؛ ClinicalTrials.gov (در www.clinicaltrials.gov)؛ و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO) (www.who.int/ictrp/search/en). در جست‌وجوی الکترونیکی برای یافتن کارآزمایی‌ها، هیچ محدودیتی را از نظر تاریخ یا زبان مطالعه اعمال نکردیم. آخرین جست‌وجوی ما در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی به تاریخ 15 جولای 2015 برمی‌گردد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را بررسی کردیم که در آنها داکسی‌سایکلین به همراه ایورمکتین در برابر ایورمکتین تنها مقایسه شده بود. شرکت‌کنندگان با یا بدون یک یا چند علامت از ویژگی‌های انکوسرکیازیس چشمی در جوامعی سکونت داشتند که انکوسرکیازیس در آنجا اندمیک بود.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، واجد شرایط بودن کارآزمایی را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم.
سه RCT با 466 شرکت‌کننده با تشخیص انکوسرکیازیس شناسایی کردیم. در همه کارآزمایی‌ها مصرف داکسی‌سایکلین به همراه ایورمکتین در برابر مصرف فقط ایورمکتین مقایسه شده بود. در یک مطالعه بهبود اختلال بینایی طی شش ماه پیگیری بررسی شده بود، در دو مطالعه دیگر بار microfilarial در برش‌های پوستی (skin snips) برای بررسی تاثیرات پایدار درمان طی 21 ماه پیگیری یا بیشتر اندازه‌گیری شده بود. این مطالعات در مراکز مختلف در سراسر سه کشور (کامرون، غنا و لیبریا) انجام شدند. ما خطر سوگیری (bias) را در تمام مطالعات به طور کلی بالا ارزیابی کردیم، علت این امر، تصادفی‌سازی ناکافی و عدم ماسکه کردن (یک مطالعه)، داده‌های ازدست‌رفته (دو مطالعه) و ارائه گزارش از پیامدها به شیوه گزینشی (سه مطالعه) است.
تنها یک مطالعه به اندازه‌گیری پیامدهای بینایی اختصاص داشت. در این مطالعه، عدم-قطعیت درباره تفاوت در نسبت شرکت‌کنندگان با بهبود در اختلال بینایی طی شش ماه پیگیری مصرف داکسی‌سایکلین به همراه ایورمکتین در مقایسه با مصرف فقط ایورمکتین گزارش شده بود (خطر نسبی (RR): 1.06؛ 95% فاصله اطمینان (95% CI): 0.80 تا 1.39؛ 240 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ یک از شرکت‌کنندگان در هر دو گروه، نشانی از بهبود آتروفی عصب بینایی، کوریورتینیت (chorioretinitis) یا کراتیت اسکلروزان (sclerosing keratitis) طی شش ماه پیگیری بروز ندادند. تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان در گروه دریافت کننده داکسی‌سایکلین به همراه ایورمکتین نسبت به گروه دریافت کننده فقط ایورمکتین نشانه‌هایی از بهبود در ایریدوسیکلیت (iridocyclitis) (RR: 1.24؛ 95% CI؛ 0.69 تا 2.22) و کراتیت نقطه‌نقطه (RR: 1.43؛ 95% CI؛ 1.02 تا 2.00) طی شش ماه پیگیری از خود بروز دادند؛ با این حال، ما کیفیت این نتایج را بسیار پائین درجه‌بندی کردیم.
در دو مطالعه گزارش شد که یک دوره شش هفته‌ای مصرف داکسی‌سایکلین ممکن است به کاهش ولباچیا و macrofilaricidal و نیز عقیم کردن (سترون‌سازی) فعالیت‌های کرم‌های اونکوسرکای ماده منجر شود؛ با این حال، آنالیز داده‌ها امکان‌پذیر نبود، زیرا داده‌ها مفقود و ناقص بودند (شواهد درجه‌بندی شده کیفیت بسیار پائینی داشتند). در یکی از این مطالعات، بروز عوارض جانبی در 16 نفر از 135 شرکت‌کننده (12%) گزارش شد، این عوارض جانبی عبارت بودند از: خارش، سردرد، بدن‌درد و سرگیجه، برای هر یک از این عوارض جانبی، تفاوتی بین گروه‌های تحت درمان گزارش نشد. در مطالعه دوم گزارش شد که یک شرکت‌کننده (1.3%) در گروه دریافت کننده داکسی‌سایکلین به همراه ایورمکتین پس از آغاز درمان دچار اسهال خونی شده است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.