نقش درمان‌های سیستمیک (به صورت قرص یا تزریقی) در ملانوم متاستاتیک (گسترش یافته از نقطه شروع آن به دیگر قسمت‌های بدن)

پیشینه

ملانوما خطرناک‌ترین سرطان شایع پوست است. تشخیص زودهنگام بهترین شانس را برای درمان قطعی آن فراهم می‌کند. افراد مبتلا به بیماری ملانوم در مراحل اولیه حدود 70% تا 80% از افراد مبتلا به ملانوم را تشکیل داده و می‌توانند با برداشتن تومور اصلی (به نام تومور اولیه شناخته شده‌اند) از طریق جراحی درمان شوند. با این حال، هنگامی که ملانوم اولیه در مرحله دیرتر تشخیص داده می‌شود، خطر گسترش آن به نزدیک‌ترین گره‌های لنفاوی (غددی که بخشی از سیستم ایمنی بدن هستند) و مناطق دور، از قبیل ریه‌ها، کبد، استخوان و مغز وجود دارد. در این مورد، شیمی‌درمانی سیستمیک (تجویز داروهایی که سلول‌ها را در سراسر بدن می‌کشند) و بیوشیمی‌درمانی (شیمی‌درمانی در ترکیب با موادی که می‌توانند پاسخ ایمنی را بهبود ببخشند، و به عنوان سیتوکین‌های محرک ایمنی شناخته می‌شوند، مانند اینترلوکین-2 و اینترفرون-آلفا) به عنوان درمان‌های اصلی برای بیش از سه دهه است که شناخته شده‌اند. با این حال، فقط تعداد کمی از بیماران با پسرفت خودبه‌خودی (یعنی ناشی از درمان نباشد) تومور اولیه روبه‌رو می‌شوند.

در چند سال گذشته، کلاس‌های جدیدی از داروها با نتایج امیدوار کننده مورد استفاده قرار گرفته‌اند. هدف ما چگونگی کارآیی درمان‌های سیستمیک جدید در مقایسه با درمان‌های قدیمی‌تر، همچنین در مقایسه با یکدیگر، از نظر بقای بیمار، مقبولیت درمان، پاسخ تومور، و کیفیت زندگی بود. این پیامدها را در افراد مبتلا به ملانوم متاستاتیک (AJCC TNM مرحله IV) ارزیابی کردیم.

سوال مطالعه مروری

هدف ما ارزیابی اثرات درمان‌های سیستمیک برای افراد مبتلا به ملانوم متاستاتیک پوستی (ملانوم بافت پوست) بود. کارآزمایی‌های مرتبط را تا اکتبر 2017 جست‌وجو کرده و 122 مطالعه را وارد کردیم.

نتایج درمان‌های ملانوم (تجویز شده به صورت سیستمیک) را، مانند شیمی‌درمانی مرسوم، بیوشیمی‌درمانی، همچنین کلاس‌های جدیدتری را از داروها، مانند مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 و anti-PD1، که فعالیت آنتی‌-تومور سیستم ایمنی را افزایش می‌دهند)، داروهای هدفمند مولکول-کوچک (مهار کننده‌های B‏RAF، فقط برای ملانوم‌های حاوی جهش ژنتیکی خاص در ژن BRAF که پیشرفت تومور را افزایش می‌دهد، و مهار کننده‌های MEK، که در همان مسیر مولکولی کار می‌کنند)، و داروهای آنتی‌-آنژیوژنیک (کاهش خون‌رسانی به سلول‌های سرطانی) خلاصه کردیم. این درمان‌ها را با شیمی‌درمانی مرسوم مقایسه کردیم.

ویژگی‌های مطالعه

تمامی 122 مطالعه، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌ شده‌ای بودند که شرکت‌کنندگان مبتلا به ملانوم متاستاتیک پوستی را به کار گرفته و درمان‌های سیستمیک مختلف را مقایسه کردند (28,561 شرکت‌کننده). شرکت‌کنندگان مطالعه، بزرگسالانی از هر دو جنس زن و مرد، با میانگین سنی 57.5 سال بودند. 29 مطالعه وجود داشت که افراد مبتلا به سرطان را با متاستاز مغزی وارد کردند، این وضعیت مهم بود زیرا تشخیص و درمان متاستازهای مغزی اغلب منجر به چالش‌های منحصربه‌فردی می‌شوند. اغلب درمان‌ها با شیمی‌درمانی مقایسه شدند، و تمام مطالعات در بیمارستان‌ها انجام شدند. شرکت‌های دارویی که داروهای آزمایش شده را تولید کردند حامی مطالعه‌ای بودند که همان دارو را ارزیابی کردند، به ویژه کلاس‌های جدید دارویی، مانند مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی و داروهای هدفمند مولکول-کوچک.

‌نتایج کلیدی

در مقایسه با شیمی‌درمانی مرسوم، چندین درمان می‌توانند بقای بدون پیشرفت بیماری را در افراد مبتلا به ملانوم متاستاتیک بهبود ببخشند. این درمان‌ها عبارت بودند از بیوشیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت بالا)، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 به همراه شیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت متوسط)، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 (شواهد با کیفیت متوسط)، مهار کننده‌های BRAF (شواهد با کیفیت بالا)، مهار کننده‌های MEK (شواهد با کیفیت متوسط)، و داروهای آنتی-آنژیوژنیک (شواهد با کیفیت متوسط). با این وجود، هیچ تفاوتی برای استفاده از ترکیب چندین عامل شیمی‌درمانی (پلی-شیمی‌درمانی) (شواهد با کیفیت بالا) یافت نشد. علاوه بر این، ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 به همراه anti-CTLA4) بهتر از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 تنها عمل کردند (شواهد با کیفیت بالا)، اما آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 کارآیی بهتری از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 داشتند (شواهد با کیفیت بالا). ترکیب مهار کننده‌های مولکول-کوچک (مهار کننده‌های BRAF به علاوه MEK) برای افراد مبتلا به ملانوم که تغییر در ژن BRAF داشتند، منجر به نتایج بهتری نسبت به مهار کننده‌های BRAF تنها شد (شواهد با کیفیت متوسط).

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 در مقایسه با شیمی‌درمانی استاندارد (شواهد با کیفیت بالا) یا آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 (شواهد با کیفیت بالا) بقای کلی بیمار را بهبود بخشیدند. در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها، هم مهار کننده‌های BRAF (شواهد با کیفیت بالا)، و هم عوامل آنتی‌-آنژیوژنیک در ترکیب با شیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت متوسط) بقای کلی بیماران را افزایش دادند، اما آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 به همراه شیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت پائین)، مهار کننده‌های MEK (شواهد با کیفیت پائین)، ترکیب چندین عامل شیمی‌درمانی (پلی‌-شیمی‌درمانی) (شواهد با کیفیت بالا)، یا بیوشیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت بالا) موجب بهبود قابل‌ ملاحظه‌ای در بقای کلی نشدند. ما همچنین دریافتیم که ترکیب مهار کننده‌های مولکول-کوچک بهتر از مهار کننده‌های BRAF تنها عمل کردند (شواهد با کیفیت بالا). هیچ داده‌ای در مورد بقای کلی بیماران با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 تنها در مقایسه با ترکیب آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 به علاوه آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 در دسترس نبود.

از لحاظ سمیّت دارویی (وقوع عوارض جانبی درجه بالا)، بیوشیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت بالا)، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 (شواهد با کیفیت متوسط)، پلی‌-شیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت متوسط)، و مهار کننده‌های MEK (شواهد با کیفیت متوسط) در مقایسه با شیمی‌درمانی با سمیّت دارویی بدتری مرتبط بودند. در مقابل، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 به نظر می‌رسد که بهتر از شیمی‌درمانی تنها تحمل می‌شوند. همچنین آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 بهتر از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 تحمل شدند. با این حال، کیفیت شواهد حمایت کننده از این یافته‌ها، در سطح پائین ارزیابی شد. علاوه براین، فراوانی عوارض جانبی تفاوت قابل توجهی را بین آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 همراه با anti-CTLA4 در برابر آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 تنها (شواهد با کیفیت پائین)، داروهای آنتی‌-آنژیوژنیک در ترکیب با شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت پائین)، مهار کننده‌های BRAF در برابر شیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت پائین)، و مهار کننده‌های BRAF به همراه MEK در برابر مهار کننده‌های BRAF تنها (شواهد با کیفیت متوسط) نشان ندادند.

ما همچنین تجزیه‌و‌تحلیلی را انجام دادیم که در آن درمان‌هایی با هم مقایسه شدند که در یک مطالعه مستقیما مقایسه نشده بودند. این تجزیه‌و‌تحلیل یک متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis) نامیده می‌شود. برای پیامد بقای بدون پیشرفت بیماری، با توجه به بهترین شواهد موجود، نتایج زیر را به دست آوردیم (لطفا توجه داشته باشید که با توجه به اینکه بالاترین سطح کیفیت شواهد متوسط بود، نتایج زیر را فقط می‌توان محتمل دانست):
• هم ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی و هم ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک در مقایسه با شیمی‌درمانی ارجحیت داشتند؛
• هم مهار کننده‌های BRAF و هم ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 ارجح بودند؛
• بیوشیمی‌درمانی نسبت به مهار کننده‌های BRAF منجر به نتایجی با مطلوبیت کمتر شد؛
• ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک برتر از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 ظاهر شدند؛
• هم بیوشیمی‌درمانی و هم مهار کننده‌های MEK منجر به نتایجی با مطلوبیت کمتر نسبت به ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک شدند؛ و
• بیوشیمی‌درمانی منجر به نتایج کمتر مطلوبی نسبت به ترکیب مهار کننده‌های چک پوینت سیستم ایمنی شد.

برای پیامد سمیّت دارویی، با در نظر گرفتن فقط بهترین شواهد موجود، نتایج زیر را یافتیم (کیفیت شواهد در اینجا هم بالاتر از سطح متوسط نبود):
• ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی منجر به نتایج کمتر مطلوبی نسبت به شیمی‌درمانی شد؛
• ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی منجر به نتایج کمتر مطلوبی نسبت به مهار کننده‌های BRAF شد؛
• ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی منجر به نتایج کمتر مطلوبی نسبت به آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 شد؛ و
• بیوشیمی‌درمانی در مقایسه با ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی ارجحیت داشت.

نتایج ما نشان می‌دهد که ترکیبی از داروهای هدفمند مولکول-کوچک (مهار کننده‌های BRAF به‌علاوه MEK) موثرترین استراتژی درمانی برای افراد مبتلا به نوعی از ملانوم هستند که تغییر در ژن BRAF دارند، حداقل از لحاظ بقای بدون پیشرفت بیماری؛ با این حال، این درمان ترکیبی با نرخ بالاتری از سمیّت دارویی شدید در مقایسه با اثرات مشاهده شده در افراد درمان شده با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 همراه است، که می‌توانند برای همه انواع ملانوم مورد استفاده قرار گیرند، و از لحاظ تحمل‌پذیری در بالاترین رتبه قرار دارند.

این نتایج مستلزم تجزیه‌و‌تحلیل بلند-مدت از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای هستند که با توجه به اثرات آن بر بقای کل بیماران، باید تائید شوند.

کیفیت شواهد

یافته‌های GRADE نشان داد که سطح کیفیت اکثر شواهد مربوط به سه پیامد (بقای کلی، بقای بدون پیشرفت بیماری و پاسخ تومور) از چهار پیامد (سمیّت دارویی)، بالا تا متوسط بود. سطح کیفیت شواهد با توجه به تعداد کم شرکت‌کنندگان در برخی از مقایسه‌ها، تفاوت‌های بین مطالعات، و گزارش‌دهی ضعیف از کارآزمایی‌ها، کاهش یافت.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

شواهدی را با کیفیت بالا یافتیم که بسیاری از درمان‌ها اثربخشی بهتری نسبت به شیمی‌درمانی دارند، مخصوصا درمان‌های اعمال شده اخیر، مانند داروهای هدفمند مولکول-کوچک، که برای درمان ملانوم با جهش‌های ژنی خاص مورد استفاده قرار می‌گیرند. در مقایسه با شیمی‌درمانی، بیوشیمی‌درمانی (در این مورد، شیمی‌درمانی هم در ترکیب با اینترفرون-آلفا و هم با اینترلوکین-2) و مهار کننده‌های BRAF بقای بدون پیشرفت بیماری را بهبود بخشید؛ مهار کننده‌های BRAF (برای ملانوم با جهش BRAF) و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال PD1، بقای کلی را بهبود بخشیدند. با این حال، تفاوتی بین پلی‌-شیمی‌درمانی (polychemotherapy) و مونو-شیمی‌درمانی (monochemotherapy) از لحاظ دستیابی به بقای بدون پیشرفت بیماری و بقای کلی وجود نداشت. بیوشیمی‌درمانی بقای کلی را به‌طور معنی‌داری بهبود نبخشید و نرخ بالاتری را از سمیّت دارویی در مقایسه با شیمی‌درمانی ایجاد کرد.

شواهدی وجود داشت که درمان‌های ترکیبی کارآیی بهتری از تک‌-درمان‌ها داشتند: آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1، به‌تنهایی یا با anti-CTLA4، بقای بدون پیشرفت بیماری را در مقایسه با فقط آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 بهبود بخشیدند. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 از لحاظ بقای کلی بهتر از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 عمل کردند، و ترکیب مهار کننده‌های BRAF با MEK در مقایسه با مهار کننده‌های BRAF به‌تنهایی، با بقای کلی بهتری برای ملانوم با جهش BRAF همراه بودند.

به‌نظر می‌رسید که ترکیب مهار کننده‌های BRAF با MEK (که می‌تواند فقط برای افراد مبتلا به ملانوم با جهش BRAF تجویز شود) موثرترین درمان باشند (بر اساس نتایج برای بقای بدون پیشرفت بیماری)، در حالی که به‌ نظر می‌رسید آنتی‌بادی های مونوکلونال anti-PD1 درمانی باشند با حداقل سمیّت دارویی، و بیشترین مقبولیت.

به دلیل عدم-دقت، ناهمگونی بین مطالعات، و گزارش‌‌دهی نامطمئن از کارآزمایی‌ها، سطح کیفیت شواهد کاهش یافت. تحقیقات آینده باید اطمینان حاصل کنند که این عوامل کاهش سطح کیفیت شواهد مورد بررسی قرار می‌گیرند. زمینه‌های بالینی تحقیقات آینده باید تاثیر طولانی‌-مدت عوامل درمانی جدید (یعنی مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی و درمان‌های هدفمند) را بر بقای کلی، همچنین ترکیبی را از داروهای استفاده شده در درمان ملانوم وارد کنند؛ این تحقیق همچنین باید به ارزیابی تاثیر بالقوه بیومارکرها نیز بپردازد.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

پیش‌آگهی افراد مبتلا به ملانوم متاستاتیک پوستی (metastatic cutaneous melanoma)، نوعی از سرطان پوست، عموما ضعیف است. اخیرا، کلاس‌های جدیدی از داروها (مانند مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (immune checkpoint inhibitors) و داروهای هدفمند مولکول-کوچک (small-molecule targeted drug)) پیش‌آگهی بیمار را به‌طور قابل توجهی بهبود بخشیده، که این موضوع چشم‌انداز مدیریت درمانی ملانوم را به‌ شدت تغییر داده است. این یک به‌روزرسانی از یک مرور کاکرین است که در سال 2000 منتشر شد.

اهداف: 

ارزیابی اثرات مفید و مضر درمان‌های سیستمیک در مدیریت ملانوم متاستاتیک پوستی.

روش‌های جست‌وجو: 

پایگاه‌های اطلاعاتی زیر را تا اکتبر 2017 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و LILACS. همچنین پنج پایگاه ثبت کارآزمایی و بانک اطلاعاتی ASCO را در فوریه 2017 جست‌وجو کرده، و فهرست منابع مطالعات وارد شده را برای یافتن منابع بیشتر از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) مرتبط با موضوع بررسی کردیم.

معیارهای انتخاب: 

RCTهای مربوط به درمان‌های سیستمیک را برای افراد مبتلا به متاستاز غدد لنفاوی غیر-قابل برداشت (unresectable lymph node metastasis) و ملانوم متاستاتیک پوستی دوردست در نظر گرفتیم که به مقایسه آن‌ها با هر نوع درمان دیگری پرداختند. فهرست منابع مقالات انتخاب شده را برای شناسایی منابع بیشتر از کارآزمایی‌های مرتبط کنترل کردیم.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

دو نویسنده مرور داده‌ها را استخراج کرده، و نویسنده سوم مرور مستقلا داده‌های استخراج شده را بازبینی کرد. رویکرد متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis) را برای انجام مقایسه‌های غیر-مستقیم و رتبه‌بندی درمان‌ها با توجه به اثربخشی (اندازه‌گیری شده بر اساس تاثیر درمان بر بقای بیمار) و آسیب (اندازه‌گیری شده بر اساس بروز مسمومیت دارویی با درجه بالا) آن‌ها اجرا کردیم. همان دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم خطر سوگیری (bias) مطالعات واجد شرایط را با توجه به استانداردهای کاکرین ارزیابی کرده و به بررسی کیفیت شواهد براساس معیارهای درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) پرداختند.

نتایج اصلی: 

ما 122 RCT (28,561 شرکت‌کننده) را وارد کردیم. از این تعداد، 83 RCT، شامل 21 مقایسه متفاوت، برای متاآنالیزها انتخاب شدند. شرکت‌کنندگان وارد شده مردان و زنانی با میانگین سنی 57.5 سال بودند که در شرایط بیمارستانی به کار گرفته شدند. بیست‌ونه مطالعه افرادی را وارد کردند که سرطان به مغز آن‌ها گسترش یافته بود. مداخلات به پنج گروه تقسیم شدند: شیمی‌درمانی مرسوم (شامل تک‌-دارویی و چند-دارویی)، بیوشیمی‌درمانی (ترکیبی از شیمی‌درمانی با سیتوکین‌ها (cytokine) مانند اینترلوکین-2 (interleukin-2) و اینترفرون-آلفا (interferon-alpha))، مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (مانند آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 و anti-PD1)، داروهای هدفمند مولکول-کوچک تجویز شده برای ملانوم با تغییرات خاص ژنی (مانند مهار کننده‌های BRAF و مهار کننده‌های MEK)، و سایر عوامل (مانند داروهای آنتی‌-آنژیوژنیک (anti-angiogenic)). اغلب مداخلات با شیمی‌درمانی مقایسه شدند. در بسیاری از موارد، کارآزمایی‌ها توسط شرکت‌های داروسازی تولید کننده داروهای آزمایش شده مورد حمایت قرار گرفتند: این امر به ویژه در مورد کلاس‌های جدید داروها، مانند مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی و داروهای هدفمند مولکول-کوچک، صادق بود.

هنگامی که ترکیبی از چندین عامل شیمی‌درمانی (پلی‌-شیمی‌درمانی (polychemotherapy)) با شیمی‌درمانی تک‌-دارویی مقایسه شد، منجر به بقای بهتر بیمار که معنی‌دار و قابل توجه باشد، نشد (بقای کلی: HR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.16؛ 6 مطالعه؛ 594 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا؛ بقای بدون پیشرفت بیماری: HR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.25؛ 5 مطالعه؛ 398 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). بیمارانی که درمان ترکیبی را دریافت کردند احتمالا با نرخ بالاتری از سمیّت دارویی (toxicity) روبه‌رو شدند (RR: 1.97؛ 95% CI؛ 1.44 تا 2.71؛ 3 مطالعه؛ 390 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) (سمیّت دارویی را بر اساس مقیاس سازمان جهانی بهداشت به صورت وقوع عوارض جانبی درجه 3 (G3) یا بالاتر تعریف کردیم).

در مقایسه با شیمی‌درمانی، بیوشیمی‌درمانی (شیمی‌درمانی همراه با اینترفرون-آلفا و اینترلوکین-2) بقای بدون پیشرفت بیماری را بهبود بخشید (HR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.83 تا 0.99؛ 6 مطالعه؛ 964 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)، اما منجر به بهبود قابل توجه در بقای کلی بیمار نشد (HR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.06؛ 7 مطالعه؛ 1317 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). بیوشیمی‌درمانی میزان بالاتری را از سمیّت دارویی ایجاد کرد (RR: 1.35؛ 95% CI؛ 1.14 تا 1.61؛ 2 مطالعه؛ 631 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا).

با در نظر گرفتن مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 به همراه شیمی‌درمانی ممکن است شانس بقای بدون پیشرفت بیماری را در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها افزایش دهند (HR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.63 تا 0.92؛ 1 مطالعه؛ 502 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، اما شاید بقای کلی را به‌طور معنی‌داری بهبود نبخشند (HR: 0.81؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.01؛ 2 مطالعه؛ 1157 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها، احتمال دارد که با نرخ بالاتری از سمیّت دارویی همراه باشند (RR: 1.69؛ 95% CI؛ 1.19 تا 2.42؛ 2 مطالعه؛ 1142 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 (مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی) در مقایسه با شیمی‌درمانی، بقای کلی بیماران را بهبود بخشیده (HR: 0.42؛ 95% CI؛ 0.37 تا 0.48؛ 1 مطالعه؛ 418 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) و احتمالا منجر به بهبود بقای بدون پیشرفت بیماری نیز شدند (HR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.39 تا 0.61؛ 2 مطالعه؛ 957 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 همچنین ممکن است منجر به بروز سمیّت دارویی کمتری نسبت به شیمی‌درمانی شوند (RR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.31 تا 0.97؛ 3 مطالعه؛ 1360 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین).

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 عملکرد بهتری از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 از نظر بقای کلی (HR: 0.63؛ 95% CI؛ 0.60 تا 0.66؛ 1 مطالعه؛ 764 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) و بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.50 تا 0.60؛ 2 مطالعه؛ 1465 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) داشتند. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 نسبت به آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 ممکن است به پیامدهای سمیّت دارویی بهتری منجر شوند (RR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.54 تا 0.91؛ 2 مطالعه؛ 1465 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین).

ترکیب آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 با anti-PD1 در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 تنها، با بقای بدون پیشرفت بیماری بهتری همراه بودند (HR: 0.40؛ 95% CI؛ 0.35 تا 0.46؛ 2 مطالعه؛ 738 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). ممکن است تفاوت معنی‌داری در پیامدهای سمیّت دارویی وجود نداشته باشد (RR: 1.57؛ 95% CI؛ 0.85 تا 2.92؛ 2 مطالعه؛ 764 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) (هیچ داده‌ای برای بقای کلی بیمار در دسترس نبود).

کلاس داروهای هدفمند مولکول-کوچک، مهار کننده‌های BRAF (که منحصرا در برابر ملانوم با جهش BRAF فعال هستند)، از نظر بقای کلی بهتر از شیمی‌درمانی عمل می‌کنند (HR: 0.40؛ 95% CI؛ 0.28 تا 0.57؛ 2 مطالعه؛ 925 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) و بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.21 تا 0.34؛ 2 مطالعه؛ 925 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)، و ممکن است تفاوت معنی‌داری در سمیّت دارویی وجود نداشته باشد (RR: 1.27؛ 95% CI؛ 0.48 تا 3.33؛ 2 مطالعه؛ 408 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین).

مهار کننده‌های MEK (که منحصرا در برابر ملانوم با جهش BRAF فعال هستند) در مقایسه با شیمی‌درمانی، ممکن است بقای کلی بیمار را به‌طور معنی‌داری بهبود نبخشند (HR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.58 تا 1.25؛ 3 مطالعه؛ 496 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)، اما احتمالا منجر به بهبود بیشتری در بقای بدون پیشرفت بیماری می‌شوند (HR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.80؛ 3 مطالعه؛ 496 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). با این حال، مهار کننده‌های MEK احتمالا دارای نرخ بالاتری از سمیّت دارویی هستند (RR: 1.61؛ 95% CI؛ 1.08 تا 2.41؛ 1 مطالعه؛ 91 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).

ترکیبی از مهار کننده‌های BRAF و MEK در مقایسه با مهار کننده‌های BRAF، با بقای کلی بهتری همراه بودند (HR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.59 تا 0.82؛ 4 مطالعه؛ 1784 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). مهار کننده‌های BRAF و MEK همچنین ممکن است از لحاظ بقای بدون پیشرفت بیماری بهتر باشند (HR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.44 تا 0.71؛ 4 مطالعه؛ 1784 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، و احتمالا به نظر می‌رسد که تفاوت معناداری در سمیّت دارویی ناشی از آن‌ها وجود ندارد (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.20؛ 4 مطالعه؛ 1774 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).

ترکیب شیمی‌درمانی با داروهای آنتی‌آنژیوژنیک در مقایسه با شیمی‌درمانی، احتمالا با بقای کلی (HR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.45 تا 0.81؛ شواهد با کیفیت متوسط) و بقای بدون پیشرفت (HR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.52 تا 0.92، شواهد با کیفیت متوسط) بهتری همراه بود. احتمالا در رابطه با سمیّت دارویی تفاوتی وجود نداشته باشد (RR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.09 تا 5.32؛ شواهد با کیفیت پائین). تمام نتایج برای این مقایسه بر اساس 324 شرکت‌کننده از 2 مطالعه به دست آمد.

متاآنالیز شبکه‌ای بر شیمی‌درمانی به عنوان یک مقایسه کننده معمول متمرکز بود و در حال حاضر درمان‌هایی تائید شدند که برای اثربخشی آن‌ها شواهدی با کیفیت بالا تا متوسط (به صورت تاثیر درمان بر بقای بدون پیشرفت بیماری نشان داده شد) وجود داشت (بر اساس نتایج فوق): بیوشیمی‌درمانی (هم اینترفرون آلفا و هم اینترلوکین-2)؛ آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4؛ آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1؛ آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 همراه با anti-PD1؛ مهار کننده‌های BRAF؛ مهار کننده‌های MEK؛ مهار کننده‌های BRAF به همراه MEK. تجزیه‌و‌تحلیل (که در آن 19 RCT و 7632 شرکت‌کننده وارد شد) 21 مقایسه غیر-مستقیم را ایجاد کرد.

بهترین شواهد (شواهد با کیفیت متوسط) برای بقای بدون پیشرفت بیماری برای مقایسه‌های غیر-مستقیم زیر یافت شد:
• هم ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (HR: 0.30؛ 95% CI؛ 0.17 تا 0.51) و هم داروهای هدفمند مولکول-کوچک (HR: 0.17؛ 95% CI؛ 0.11 تا 0.26) ممکن است بقای بدون پیشرفت بیماری را نسبت به شیمی‌درمانی بهبود بخشند؛
• هم مهار کننده‌های BRAF (HR: 0.40؛ 95% CI؛ 0.23 تا 0.68) و هم ترکیبی از داروهای هدفمند مولکول-کوچک (HR: 0.22؛ 95% CI؛ 0.12 تا 0.39) احتمالا با بقای بدون پیشرفت بیماری بهتری در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 همراه بودند؛
• بیوشیمی‌درمانی (HR: 2.81؛ 95% CI؛ 1.76 تا 4.51) ممکن است منجر به بقای بدون پیشرفت بیماری بدتری نسبت به مهار کننده‌های BRAF شود؛
• ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک احتمالا بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.38؛ 95% CI؛ 0.21 تا 0.68) را در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 بهبود بخشید؛
• هم بیوشیمی‌درمانی (HR: 5.05؛ 95% CI؛ 3.01 تا 8.45) و هم مهار کننده‌های MEK (HR: 3.16؛ 95% CI؛ 1.77 تا 5.65) احتمالا با بقای بدون پیشرفت بیماری بدتری در مقایسه با ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک همراه بودند؛ و
• احتمالا بیوشیمی‌درمانی با بقای بدون پیشرفت بیماری بدتری (HR: 2.81؛ 95% CI؛ 1.54 تا 5.11) در مقایسه با ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی همراه بود.

بهترین شواهد (شواهد با کیفیت متوسط) برای سمیّت دارویی برای مقایسه‌های غیر-مستقیم زیر یافت شد:
• ترکیبی از مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (RR: 3.49؛ 95% CI؛ 2.12 تا 5.77) احتمالا سمیّت دارویی را در مقایسه با شیمی‌درمانی افزایش دادند؛
• ترکیبی از مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی احتمالا سمیّت دارویی (RR: 2.50؛ 95% CI؛ 1.20 تا 5.20) را در مقایسه با مهار کننده‌های BRAF بیشتر کردند؛
• ترکیبی از مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی احتمالا سمیّت دارویی (RR: 3.83؛ 95% CI؛ 2.59 تا 5.68) را در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 افزایش می‌دهند؛ و
• بیوشیمی‌درمانی احتمالا با سمیّت دارویی کمتری (RR: 0.41؛ 95% CI؛ 0.24 تا0.71) نسبت به ترکیبی از مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی همراه بود.

رتبه‌بندی بر مبنای متاآنالیز شبکه‌ای نشان داد که ترکیب مهار کننده‌های BRAF با MEK موثرترین استراتژی از نظر بقای بدون پیشرفت بیماری است، در حالی که آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1با کمترین سمیّت دارویی مرتبط بودند.

به‌طور کلی، خطر سوگیری کارآزمایی‌های وارد شده ممکن است محدود در نظر گرفته شود. با توجه به 122 کارآزمایی وارد شده در این مطالعه مروری و هفت نوع سوگیری که بررسی شدند، 854 مورد ارزیابی را انجام دادیم که فقط هفت مورد از آن‌ها (< 1%) در شش کارآزمایی خطر بالایی را به خود اختصاص دادند.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری