ما یک مرور به‌روز شده را در مورد مطالعاتی انجام دادیم که در آنها درمان با داروهای ضد-عامل نکروز دهنده تومور (آنتی-TNF) (آدالیموماب (adalimumab)، سرتولیزوماب پگول (certolizumab pegol)، اتانرسپت (etanercept)، گولیموماب (golimumab)، و اینفلیکسیماب (infliximab)) در افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis; RA) که از داروهای آنتی-TNF استفاده کردند و حالشان خوب است (فعالیت پائین بیماری)، کاهش یافت یا متوقف شد. جست‌وجوی سیستماتیک ما 14 مطالعه را تا مارچ 2018 شناسایی کرد (3315 شرکت‌کننده). مطالعات وارد شده در مراکز بالینی در سراسر جهان انجام شده و افراد مبتلا به RA زود-هنگام و تایید شده را وارد کردند، اکثریت آنها زنان با میانگین سنی 47 تا 60 سال بودند. مدت مطالعه از 6 ماه تا 3.5 سال متغیر بود.
آرتریت روماتوئید چیست؟ توقف یا کاهش دوز داروهای آنتی-TNF چیست؟
هنگامی که شما مبتلا به RA هستید، سیستم ایمنی شما، که معمولا با عفونت مبارزه می‌کند، به لایه پوششی مفاصل شما حمله‌ور می‌شود. این امر باعث می‌شود که مفاصل شما متورم، سفت، و دردناک شوند. هیچ درمانی برای RA وجود ندارد، بنابراین هدف درمان‌ها، کاهش درد و سفتی، بهبود توانایی حرکتی و پیشگیری از آسیب به مفاصل است.
عوامل آنتی-TNF، داروهای بیولوژیکی برای RA هستند. این داروها با کاهش التهاب در مفاصل، شکایت‌ها را کمتر کرده و منجر به کاهش آسیب رادیوگرافیکی مفصل می‌شوند. کاهش یا توقف درمان آنتی-TNF، هنگام فعالیت پائین بیماری، ممکن است عوارض جانبی وابسته به دوز (عمدتا عفونت) و هزینه‌ها را کاهش دهد.
نتایج کلیدی
داده‌های مربوط به تمام عوامل آنتی-TNF در دسترس بودند، اما اکثر داده‌ها به آدالیموماب و اتانرسپت مرتبط می‌شدند.
فعالیت بیماری
- افرادی که دوز آنتی-TNF را کاهش دادند، در مقایسه با افرادی که آنتی-TNF را ادامه دادند، افزایشی اندک یا عدم افزایش را در فعالیت بیماری نشان دادند (شواهد با قطعیت بالا).
افرادی که آنتی-TNF را متوقف کردند، 0.96 واحد افزایش در فعالیت‌های بیماری در یک مقیاس 0.9 تا 8 واحدی، در مقایسه با افرادی که آنتی-TNF را ادامه دادند، داشتند (تفاوت مطلق: 14%، شواهد با قطعیت متوسط).
- افرادی که به تدریج دوز آنتی-TNF را کاهش دادند، در مقایسه با افرادی که آنتی-TNF را ادامه دادند، افزایشی اندک یا عدم افزایش را در فعالیت بیماری نشان دادند (شواهد با قطعیت پائین).
بهبودی پایدار
- تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تعداد افرادی که بهبودی پایدار داشتند، بین افرادی که دوز آنتی-TNF را کاهش دادند در مقایسه با افرادی که آنتی-TNF را ادامه دادند، وجود داشت (شواهد با قطعیت پائین).
- داده‌های مربوط به اینکه توقف مصرف آنتی-TNF، چگونه بهبودی پایدار را تحت تاثیر قرار می‌دهد، تجمیع نشدند زیرا نتایج در سراسر مطالعات مشابه نبودند (شواهد با قطعیت پائین). تفاوت مطلق بین 15% تا 68% کمتر در افرادی که با توقف مصرف آنتی-TNF در مقایسه با ادامه مصرف آنتی-TNF در فاز بهبودی باقی ماندند، متغیر بود.
- تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تعداد افرادی که بهبودی پایدار داشتند، بین افرادی که دوز آنتی-TNF را به تدریج کاهش دادند در مقایسه با افرادی که آنتی-TNF را ادامه دادند، وجود داشت (شواهد با قطعیت بالا).
پیشرفت اشعه ایکس
- 24 نفر بیشتر به ازای هر 1000 نفر، بیش از 0.5 نقطه پیشرفت آسیب مفصلی پس از یک سال کاهش دوز آنتی-TNF داشتند (مقیاس 0 تا 448) (تفاوت مطلق: 2%؛ شواهد با قطعیت متوسط).
- 73 نفر بیشتر به ازای هر 1000 نفری که مصرف آنتی-TNF را قطع کردند، بیش از 0.5 نقطه پیشرفت آسیب مفصلی پس از یک سال نسبت به افرادی داشتند که آنتی-TNF را ادامه دادند (تفاوت مطلق: 7%؛ شواهد با قطعیت بالا).
- 110 نفر بیشتر به ازای هر 1000 نفر، بیش از 0.5 نقطه یا بیشتر از 1.0 نقطه پیشرفت آسیب مفصلی پس از یک 1.5 سال کاهش تدریجی دوز آنتی-TNF داشتند (شواهد با قطعیت پائین).
عملکرد
- افرادی که دوز آنتی-TNF را کاهش دادند، در مقایسه با افرادی که آنتی-TNF را ادامه دادند، 0.09 واحد بدتر شدن عملکرد (مقیاس 0 تا 3) را داشتند (تفاوت مطلق: 3%؛ شواهد با قطعیت بالا).
- افرادی که مصرف آنتی-TNF را متوقف کردند، در مقایسه با افرادی که مصرف آنتی-TNF را ادامه دادند، 0.18 واحد بدتر شدن عملکرد را داشتند (تفاوت مطلق: 6%؛ شواهد با قطعیت پائین).
- افرادی که دوز آنتی-TNF را به تدریج کاهش دادند، در مقایسه با افرادی که مصرف آنتی-TNF را ادامه دادند، 0.2 واحد بدتر شدن عملکرد را داشتند (تفاوت مطلق: 7%؛ شواهد با قطعیت متوسط).
عوارض جانبی
- تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تعداد حوادث جانبی جدی در افرادی که دوز آنتی-TNF را کاهش دادند در مقایسه با افرادی که آنتی-TNF را ادامه دادند، وجود داشت (شواهد با قطعیت پائین).
- اینکه کاهش تدریجی دوز یا توقف مصرف آنتی-TNF، تعداد حوادث جانبی جدی را تحت تاثیر قرار می‌دهد، نامطمئن است (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
ما دریافتیم که کاهش دوز ثابت آنتی-TNF پس از حداقل سه تا 12 ماه فعالیت پائین بیماری، با ادامه مصرف دوز استاندارد با توجه به فعالیت و عملکرد بیماری، قابل مقایسه است و ممکن است با توجه به نسبت شرکت‌کنندگان با بهبودی پایدار قابل مقایسه باشد. قطع مصرف داروی (هم‌چنین بدون سازگاری هدایت شده با فعالیت بیماری) آنتی-TNF احتمالا پائین‌تر از ادامه درمان با توجه به فعالیت بیماری، نسبت شرکت‌کنندگان با بهبودی پایدار، عملکرد و حداقل آسیب رادیوگرافیکی است. کاهش تدریجی دوز آنتی-TNF با هدایت فعالیت بیماری با توجه به نسبت شرکت‌کنندگان با بهبودی پایدار، با ادامه درمان قابل مقایسه است و ممکن است با توجه به فعالیت بیماری قابل مقایسه باشد.
هشدار این مرور مربوط به داده‌های موجود هستند که عمدتا محدود به اتانرسپت و آدالیموماب بوده، ناهمگونی بین مطالعات و استفاده از طرح‌های برتری به جای طرح‌های بدون برتری (non‐inferiority)، محدود شدند.
پژوهش‌های آینده باید روی عوامل آنتی-TNF اینفلیکسیماب و گولیموماب، ارزیابی فعالیت بیماری، عملکرد و پیامدهای رادیوگرافیکی پس از پیگیری طولانی‌تر؛ و ارزیابی ایمنی در بلندمدت، هزینه-اثربخشی، و پیش‌بینی کننده‌ها برای کاهش تیتراسیون موفقیت‌آمیز تمرکز کنند. هم‌چنین استفاده از معیار تشدید بیماری (flare) معتبر، طرح‌های بدون برتری و کاهش تدریجی مرتبط با فعالیت بیماری به جای کاهش یا قطع دوز ثابت، به محققین اجازه تفسیر بهتر یافته‌های مطالعه و تعمیم به عمل بالینی را خواهد داد.
عوامل ضد-فاکتور نکروز دهنده تومور (tumour necrosis factor; TNF) در درمان افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis; RA) موثر است، اما با عوارض جانبی (وابسته به دوز) و هزینه‌های زیاد همراه است. برای پیشگیری از درمان بیش از حد، چندین کارآزمایی اثربخشی کاهش تیتراسیون را در مقایسه با ادامه دوز استاندارد ارزیابی کرده‌اند. این یک مرور به‌روز شده کاکرین است که در سال 2014 منتشر شد.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های کاهش تیتراسیون (کاهش دوز، قطع مصرف یا کاهش تدریجی میزان دوز دارو با توجه به فعالیت بیماری) عوامل anti‐TNF بر فعالیت بیماری، عملکرد، هزینه‌ها، ایمنی و آسیب رادیوگرافیکی در مقایسه با مراقبت معمول در افراد مبتلا به RA و فعالیت پائین بیماری.
ما MEDLINE؛ Embase؛ Web of Science؛ CENTRAL (29 مارچ 2018) و چهار پایگاه ثبت کارآزمایی (11 اپریل 2018)، را همراه با کنترل منابع، جست‌وجوی استنادی جست‌وجو کردیم و با نویسندگان مطالعه برای شناسایی مطالعات بیشتر تماس گرفتیم. ما مجموعه مقالات کنفرانس (کالج روماتولوژی آمریکا و لیگ اروپایی علیه روماتیسم 2005-2017) را غربالگری کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و کارآزمایی‌های بالینی کنترل شده (controlled clinical trials; CCTs) که به مقایسه کاهش تیتراسیون (کاهش دوز، قطع مصرف، کاهش تدریجی دوز دارو بر اساس فعالیت بیماری) عوامل آنتی-TNF (آدالیموماب (adalimumab)، سرتولیزوماب پگول (certolizumab pegol)، اتانرسپت (etanercept)، گولیموماب (golimumab)، اینفلیکسیماب (infliximab)) با مراقبت معمول/بدون کاهش تیتراسیون در افراد مبتلا به RA و فعالیت پائین بیماری پرداختند.
ما از متدولوژی استاندارد کاکرین استفاده کردیم.
یکی از کارآزمایی‌هایی که قبلا وارد شده بود، در این به‌روزرسانی به‌طور گذشته‌نگر خارج شد، زیرا RCT/CCT نبود. ما هشت کارآزمایی اضافی را وارد کردیم، برای مجموعه‌ای از 14 مطالعه (13 RCT و یک CCT؛ 3315 شرکت‌کننده در مجموع) که به گزارش کاهش تیتراسیون آنتی-TNF پرداختند. شش مطالعه (1148 شرکت‌کننده) کاهش دوز آنتی-TNF را در مقایسه با ادامه مصرف آنتی-TNF گزارش کردند. هشت مطالعه (2111 شرکت‌کننده) قطع مصرف آنتی-TNF را در مقایسه با ادامه مصرف آنتی-TNF (سه مطالعه هم قطع مصرف آنتی-TNF و هم کاهش دوز را ارزیابی کردند) و سه مطالعه، کاهش تدریجی دوز آنتی-TNF را براساس فعالیت بیماری بررسی کردند (365 شرکت‌کننده). این مطالعات، داده‌های مربوط به تمام عوامل آنتی-TNF، عمدتا آدالیموماب و اتانرسپت، را وارد کردند. سیزده مطالعه به‌صورت متن کامل، و یک مطالعه به صورت چکیده در دسترس بودند. ما مطالعات وارد شده را به‌طور کلی در معرض خطر پائین تا متوسط سوگیری (bias) ارزیابی کردیم؛ نگرانی اصلی ما سوگیری به دلیل درمان برچسب-باز (open‐label) و ارزیابی پیامد کورسازی نشده بود. ناهمگونی بالینی بین کارآزمایی‌ها بالا بود. مطالعات وارد شده در مراکز بالینی در سراسر جهان انجام شده و شامل افراد مبتلا به RA زودهنگام و تایید شده بودند که اکثریت آنها را زنانی با میانگین سنی 47 و 60 سال تشکیل می‌دادند. مدت مطالعه از 6 ماه تا 3.5 سال متغیر بود.
ما دریافتیم که کاهش دوز آنتی-TNF منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در میانگین نمره فعالیت بیماری (disease activity score; DAS28) بعد از 26 تا 52 هفته (شواهد با قطعیت بالا، میانگین تفاوت (MD): 0.06؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.11- تا 0.24؛ خطر تفاوت مطلق (absolute risk difference; ARD): %1) در مقایسه با ادامه مصرف آن شد. هم‌چنین، کاهش دوز آنتی-TNF پس از 26 تا 52 هفته، منجر به بدتر شدن قابل ملاحظه‌ای در عملکرد بیماری نمی‌شود (شاخص ناتوانی پرسشنامه سنجش سلامت (Health Assessment Questionnaire Disability Index; HAQ-DI)) (شواهد با قطعیت بالا؛ MD: 0.09؛ 95% CI؛ 0.00 تا 0.19؛ ARD: %3). در کنار این، کاهش دوز آنتی-TNF ممکن است نسبت شرکت‌کنندگانی را که وارد گروه دیگری از داروهای بیولوژیکی شدند، اندکی کاهش دهد (شواهد با قطعیت پائین)، اما احتمالا نسبت شرکت‌کنندگان را با حداقل پیشرفت رادیوگرافیکی پس از 52 هفته افزایش می‌دهد (شواهد با قطعیت متوسط، خطر نسبی (RR): 1.22؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.95؛ ARD: %2 بالاتر). کاهش دوز آنتی-TNF ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در حوادث جانبی جدی، خروج از مطالعه به علت حوادث جانبی و نسبت شرکت‌کنندگان با بهبودی پایدار شود (شواهد با قطعیت پائین).
نتایج نشان می‌دهند که قطع مصرف آنتی-TNF احتمالا میانگین نمره فعالیت بیماری (DAS28) را بعد از 28 تا 52 هفته، اندکی افزایش می‌دهد (شواهد با قطعیت متوسط؛ MD: 0.96؛ 95% CI؛ 0.67 تا 1.25؛ ARD: %14) و RR برای بهبودی پایدار بین 0.16 و 0.77 قرار داشت (شواهد با قطعیت پائین). قطع مصرف آنتی-TNF نسبت شرکت‌کنندگان را با حداقل پیشرفت رادیوگرافیکی پس از 52 هفته افزایش می‌دهد (شواهد با قطعیت بالا؛ RR: 1.69؛ 95% CI؛ 1.10 تا 2.59؛ ARD: %7) و ممکن است منجر به وخامت جزئی عملکرد (HAQ‐DI) شود (شواهد با قطعیت پائین). در مورد اینکه قطع مصرف آنتی-TNF تاثیری بر تعداد حوادث جانبی جدی دارد یا خیر (به دلیل شواهد با قطعیت بسیار پائین) و اینکه تعداد خروج از مطالعه به دلیل حوادث جانبی بعد از 28 تا 52 هفته احتمالا اندکی افزایش یابد، قطعیتی وجود ندارد (شواهد با قطعیت متوسط؛ RR: 1.46؛ 95% CI؛ 0.75 تا 2.84؛ ARD؛ %1 بالاتر).
کاهش تدریجی دوز آنتی-TNF با هدایت فعالیت بیماری بعد از 72 تا 78 هفته، منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در میانگین نمره فعالیت بیماری (DAS28) شد (شواهد با قطعیت پائین). علاوه بر این، کاهش تدریجی دوز آنتی-TNF با هدایت فعالیت بیماری منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نسبت شرکت‌کنندگان با بهبودی پایدار پس از 18 ماه می‌شود (شواهد با قطعیت بالا؛ RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.06؛ ARD: %-9 )، و ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در انتقال به یک داروی بیولوژیک دیگر شود (شواهد با قطعیت پائین). کاهش تدریجی دوز آنتی-TNF با هدایت فعالیت بیماری ممکن است نسبت شرکت‌کنندگان را با حداقل پیشرفت رادیوگرافیکی اندکی افزایش دهد (شواهد با قطعیت پائین) و احتمالا موجب وخامت جزئی عملکرد پس از 18 ماه شود (شواهد با قطعیت متوسط؛ MD؛ 0.2 بالاتر؛ 0.02 پائین‌تر تا 0.42 بالاتر؛ ARD: %7 بالاتر)، به دلیل شواهد با قطعیت بسیار پائین، این موضوع که کاهش تدریجی دوز آنتی-TNF با هدایت فعالیت بیماری تاثیری بر تعداد حوادث جانبی جدی دارد یا خیر، نامطمئن است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.