پیشینه
ملانوم در جا (melanoma in situ; MIS) اولین مرحله از ملانوم بدخیم است. در طول دو دهه گذشته، بروز MIS افزایش یافته است. لنتیگو مالیگنا (lentigo maligna; LM) یک زیر گروه از ملانوم پیش تهاجمی است که با مواجهه مزمن با اشعه ماوراء‌بنفش همراه بوده و عمدتا سر و گردن را تحت تاثیر قرار می‌دهد. این زیر گروه 79% تا 83% از کل تومورهای MIS را تشکیل می‌دهد. تشخیص با تاخیر در آن شایع است.
سوال مطالعه مروری
درمان‌های جراحی و غیر جراحی چه تاثیراتی بر درمان MIS، از جمله LM دارند؟
ویژگی‌های مطالعه
یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی و کنترل شده (RCT) را درباره درمان غیر جراحی، شامل 90 فرد مبتلا به LM، شناسایی کردیم: تعداد 44 نفر با کرم ایمیکوئیمود (imiquimod) به همراه ژل تازاروتن (tazarotene) و 46 نفر با کرم ایمیکوئیمود به مدت 3 ماه تحت درمان قرار گرفتند؛ این مداخلات پس از 2 ماه با اکسیزیون مرحله‌بندی شده پیگیری شدند. هیچ RCTای را در رابطه با درمان‌های جراحی پیدا نکردیم.
نتایج کلیدی
از میان افرادی که تحت درمان با ایمیکوئیمود و تازاروتن قرار گرفتند، 66% در 5 ماه، در مقایسه با 59% از کسانی که فقط با ایمیکوئیمود درمان شدند، به پاسخ کامل درمانی دست یافتند. افزودن تازاروتن به ایمیکوئیمود از نظر بالینی به پاسخ بالینی بهتری منجر نشد و افراد این گروه التهاب بیشتری داشتند. موارد خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی در این گروه بیشتر دیده شد.
کیفیت شواهد
سطح کیفیت شواهد پائین است. از نظر درمان MIS، مداخلات جراحی با هدف برداشتن تومور به گونه‌ای که هیچ یک از سلول‌های تومور در حاشیه قرار نگیرند، توصیه‌شده‌ترین مداخلات در موارد غیر منتخب هستند. شواهد از استفاده از مداخلات غیر جراحی در موارد منتخب (یعنی در افراد مسن با منع مداخلات جراحی) پشتیبانی نمی‌کنند. با این حال، مراکز بالینی ممکن است آن را در جایی در نظر بگیرند که تجربه این درمان وجود داشته باشد و بتوان پیگیری دقیق و کافی بیماران را انجام داد.
با توجه به درمان LM، مداخلات جراحی هم‌چنان توصیه‌شده‌ترین درمان موجود هستند. شواهد از استفاده از مداخلات غیر جراحی، مانند ایمیکوئیمود، به عنوان یک درمان تکی در موارد غیر انتخابی پشتیبانی نمی‌کنند. استفاده از آنها ممکن است فقط در موارد منتخب و در مراکز بالینی با تجربه در نظر گرفته شود. شواهد فعلی استفاده از ایمیکوئیمود را به عنوان یک درمان نئوادجوانت (یعنی پیش از جراحی) تایید نمی‌کند، اما انجام تحقیقات بیشتر را ضروری می‌کند تا ارزیابی شود که استفاده از آن پس از جراحی می‌تواند عود ضایعه را به حداقل برساند یا خیر، و اینکه استفاده پیش از جراحی از آن در ضایعات بزرگ یا محل‌های دشوار می‌تواند به دستیابی به اکسیزیون‌های جراحی کوچک‌تر کمک کند یا خیر. شواهد از افزودن تازاروتن به ایمیکوئیمود به عنوان درمان نئوادجوانت پشتیبانی نمی‌کند.
با فقدان شواهدی با کیفیت بالا برای درمان MIS و LM مواجه هستیم.
برای درمان MIS، هیچ RCTای را در مورد ارزیابی مداخلات جراحی با هدف بهینه‌سازی کنترل حاشیه (روش مربع (square method)، تکنیک محیطی (perimeter technique)، «Mohs آهسته»، برش‌های شعاعی مرحله‌بندی شده (staged radial sections)، اکسیزیون‌های «نقشه‌دار» مرحله‌بندی شده، یا جراحی میکروگرافیک Mohs) پیدا نکردیم، که پُرکاربردترین مداخلاتی هستند که به عنوان درمان خط اول توصیه می‌شوند. استفاده از مداخلات غیر جراحی در موارد منتخب (بیمارانی که منع مداخلات جراحی دارند) ممکن است موثر بوده و برای پزشکان با تجربه و تحت پیگیری دقیق و کافی، ارجح باشد.
برای درمان LM، هیچ RCTای را درباره مداخلات جراحی پیدا نکردیم، که به‌طور گسترده‌ای استفاده شده و درمان موجود توصیه شده باقی می‌ماند. استفاده از مداخلات غیر جراحی، مانند ایمیکوئیمود، به عنوان تک درمانی ممکن است موثر بوده و احتمالا در موارد انتخابی که منع پروسیجرهای جراحی دارند و ترجیحا توسط پزشکان با تجربه و تحت پیگیری دقیق و کافی استفاده می‌شوند، در نظر گرفته می‌‌شود. استفاده از درمان‌های موضعی، مانند 5-فلوئورواوراسیل (fluorouracil) و ایمیکوئیمود، به‌عنوان درمان‌های نئوادجوانت نیازمند بررسی بیشتر هستند. شواهد کافی برای حمایت یا رد افزودن تازاروتن به ایمیکوئیمود به عنوان درمان کمکی وجود ندارد؛ شواهد فعلی نشان می‌دهد که این مداخله می‌تواند پاسخ التهابی موضعی و خروج شرکت‌کنندگان را از مطالعه به دلیل تاثیرات جانبی مرتبط با درمان افزایش دهد.
ملانوم بدخیم نوعی سرطان پوست است که پس از انتشار فراتر از پوست، با مورتالیتی قابل‌توجهی همراه است. ملانوم در جا (melanoma in situ; MIS) اولین مرحله قابل تشخیص ملانوم بدخیم از طریق بافت‌شناختی بوده و نشان‌دهنده یک پیش‌درآمد (precursor) برای ملانوم تهاجمی است. لنتیگو مالیگنا (lentigo maligna; LM) نشان دهنده یک زیر گروه از ملانوم داخل اپیدرم پیش تهاجمی (pre-invasive intraepidermal melanoma) است که به‌طور خاص با مواجهه مزمن با اشعه ماوراء‌بنفش (ultraviolet; UV) همراه است. در طول دو دهه گذشته، بروز MIS به‌طور قابل‌توجهی افزایش یافته، حتی بیشتر از نوع تهاجمی. گزینه‌های درمانی متعددی برای MIS وجود دارند، اما هیچ توافقی در مورد بهترین مدیریت درمانی این بیماری در دسترس قرار ندارد.
ارزیابی تاثیرات تمامی مداخلات موجود، جراحی و غیر جراحی، در درمان ملانوم در جا، از جمله LM.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا نوامبر 2014 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین، CENTRAL در کتابخانه کاکرین (2014، شماره 10)؛ MEDLINE (از 1946)؛ Embase (از 1974)؛ LILACS (از 1982)، ایندکس مدیکوس آفریقایی (African Index Medicus) (از زمان آغاز به کار)، IndeMED of India (از زمان آغاز به کار) و ایندکس مدیکوس برای منطقه جنوب شرق آسیا (Index Medicus for the South-East Asia Region; IMSEAR) (از زمان آغاز به کار). منابع مطالعات گنجانده شده و حذف شده را برای ارجاع بیشتر به کارآزمایی‌های مرتبط اسکن کرده و به جست‌وجو در پنج پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها پرداختیم. چکیده‌هایی از خلاصه مقالات کنفرانس‌های اصلی مربوط به پوست و انکولوژی را بررسی کرده و لیست مطالعات گنجانده شده و حذف شده خود را با مخاطبین صنعت و دیگر متخصصان در زمینه ملانوم به اشتراک گذاشتیم تا کارآزمایی‌های مرتبط بیشتری را شناسایی کنیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را در مورد مدیریت درمانی MIS، از جمله LM، وارد کردیم که هر مداخله‌ای را با دارونما (placebo) یا درمان فعال مقایسه کردند. افراد را بدون در نظر گرفتن سن و جنسیت وارد کردیم که بر اساس ارزیابی بافت‌شناختی، مبتلا به MIS از جمله LM تشخیص داده شدند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم مطالعات احتمالی را برای ورود ارزیابی کردند؛ به استخراج داده‌ها از هر مطالعه‌ای با استفاده از فرم استاندارد استخراج داده که برای این مرور اصلاح شد، پرداختند؛ خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و داده‌های مربوط به اثربخشی، بی‌خطری (safety) و تحمل‌پذیری مداخله را آنالیز کردند. هر گونه اختلاف‌‌نظری از طریق تبادل نظر با سومین نویسنده مرور حل‌و‌فصل شد. اطلاعات مربوط به عوارض جانبی را از مطالعات وارد شده گردآوری کردیم.
جست‌وجوی ما فقط 1 مطالعه واجد شرایط را برای ورود (و 1 مطالعه در حال انجام در مرحله ثبت‌نام) شناسایی کرد که یک RCT تک مرکزی، برچسب باز (open label)، گروه موازی، 2 بازویی با 90 شرکت‌کننده بود، که 91 ضایعه LM اثبات شده از نظر بافت‌شناختی داشت.
چهل و چهار شرکت‌کننده، با 44 ضایعه LM؛ 5 روز در هفته با کرم ایمیکوئیمود 5% (imiquimod) به همراه ژل تازاروتن 0.1% (tazarotene) به مدت 2 روز/هفته در طول 3 ماه، و 46 شرکت‌کننده با 47 ضایعه LM، با کرم ایمیکوئیمود 5% به مدت 5 روز در هفته به مدت 3 ماه تحت درمان قرار گرفتند. دو ماه پس از قطع درمان موضعی، ردپای اولیه تومور با حاشیه‌های 2 میلی‌متری از طریق اکسیزیون مرحله‌بندی شده برداشته شد. این مطالعه دارای طراحی برچسب باز بوده، و آنالیز، به قصد درمان (intention-to-treat; ITT) نبود، که منجر به خطر بالای داده‌های ناقص پیامد شد.
پیامد اولیه «پاسخ کامل بافت‌شناختی یا بالینی» در 5 ماه در 29/44 شرکت‌کننده (66%) تحت درمان با ایمیکوئیمود به همراه تازاروتن (درمان ترکیبی) و 27/46 شرکت‌کننده (59%) تحت درمان با ایمیکوئیمود (تک درمانی (monotherapy)) اندازه‌گیری شد. این تفاوت دارای اهمیت آماری نبود (خطر نسبی (RR): 1.12؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.81 تا 1.55؛ P value = 0.48).
با توجه به پیامدهای ثانویه در مورد عود و التهاب، پس از میانگین دوره پیگیری 42 ماه، هیچ عود موضعی بین پاسخ‌دهندگان کامل به درمان مشاهده نشد. تفاوت در نمره کلی التهاب میان 2 گروه معنی‌دار بود (تفاوت میانگین (MD): 0.6؛ 95% CI؛ 0.2 تا 1؛ P value = 0.004)، میانگین نمره التهاب کلی در گروه ترکیبی به‌طور قابل‌توجهی بالاتر بود.
نویسندگان مطالعه به وضوح تاثیرات جانبی را گزارش نکردند. نرخ ترک مطالعه به دلیل عوارض جانبی در 6/44 شرکت‌کننده (13.7%) در گروه ترکیبی در مقایسه با 1/46 (2.2%) در گروه تک درمانی با ایمیکوئیمود (به دلیل التهاب بیش از حد) پیش از قطع درمان موضعی (3 ماه نخست) گزارش شد، اما این یافته از اهمیت آماری برخوردار نبود (RR: 6.27؛ 95% CI؛ 0.79 تا 50.02؛ P value = 0.08).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.