داروهای آنتی‌سایکوتیک آتیپیکال برای درمان اختلالات رفتاری مخرب در کودکان و جوانان

سوال مطالعه مروری

مرور تاثیر و ایمنی آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیکال (atypical antipsychotics) (که از آرام‌بخش‌های اصلی از نسل‌های جدیدتر هستند)، در مقایسه با دارونما (placebo) (قرص ساختگی)، برای درمان اختلالات رفتاری مخرب (disruptive behavior disorders) (برای مثال بی‌اعتنایی (defiance)، نافرمانی (disobedience)، خصومت (hostility)) در کودکان و جوانان.

پیشینه

کودکان و جوانان مبتلا به اختلالات رفتاری مخرب اغلب از خود پرخاشگری (aggression) و مشکلات شدید رفتاری نشان می‌دهند. این حالت باعث می‌شوند که خانواده‌ها برای دریافت خدمات سلامت مراجعه کنند، جایی که آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیکال ممکن است برای کاهش این نشانه‌ها مورد استفاده قرار گیرد. استفاده از آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیکال در درمان اختلالات رفتاری مخرب در حال افزایش است.

ویژگی‌های مطالعه

ما شواهد مروبط به آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیکال را در مقایسه با دارونما، در درمان اختلالات رفتاری مخرب در کودکان و جوانان مرور کردیم. شواهد تا 19 ژانویه 2017 به‌روز است. 10 مطالعه به دست آوردیم. از این مطالعات، هشت مطالعه به بررسی تاثیر ریسپریدون (risperidone)، یک مطالعه به بررسی کوئتیاپین (quetiapine) و یک مطالعه به بررسی زیپراسیدون (ziprasidone) پرداخته بودند. پنج مطالعه از نوع پایلوت بودند (یک مطالعه کوچک اولیه برای ارزیابی امکان‌پذیری اجرای یک مطالعه بزرگ‌تر شامل هزینه‌ها). پنج مطالعه دارای 38 یا تعداد کمتری شرکت‌کننده بودند؛ یک مطالعه دارای 50 شرکت‌کننده، دو مطالعه هر کدام دارای بیش از 100 شرکت‌کننده، یک مطالعه دارای 168 شرکت‌کننده و یک مطالعه دارای بیش از 300 شرکت‌کننده بودند. طول مدت اجرا در نه مطالعه چهار، شش یا 10 هفته بود. مطالعه دهم، یک کارآزمایی با دوره پایداری شش ماهه بود. نه مطالعه از 10 مطالعه از درجاتی از حمایت/تامین مالی از سوی شرکت‌های دارویی برخوردار بودند.

نتایج کلیدی و کیفیت شواهد

تجزیه‌و‌تحلیل ما پیشنهاد می‌کند که ریسپریدون بعد از شش هفته از درمان، تا حدی منجر به کاهش پرخاشگری (شواهد با کیفیت پائین) و مشکل‌آفرینی (شواهد با کیفیت متوسط) می‌شود و به نظر می‌رسد در کوتاه‌-مدت به‌طور نسبی ایمن است. با وجود این، میان استفاده از این دارو و افزایش وزن رابطه معنی‌دار وجود دارد (شواهد با کیفیت پائین تا متوسط). عوارض جانبی دیگری وجود دارند که به خوبی مطالعه نشده‌اند و تاثیرات طولانی‌مدت به طور کامل شفاف نیستند. نیاز است که متخصصان بالینی که این دارو را تجویز می‌کنند و خانواده‌ها مزایا و خطرات استفاده از این دارو را با دقت بررسی کنند. هیچ مطالعه‌ای که روی کودکان زیر پنج سال انجام شده باشد، وجود نداشت. مطالعات انجام شده روی سایر داروها غیر از ریسپریدون وجود ندارند.

ما توصیه می‌کنیم برای پی بردن به تاثیرات طولانی‌مدت و ایمنی این داروها پژوهش بیشتری به اجرا درآیند. به علاوه برای بررسی تاثیرات سایر داروها علاوه بر ریسپریدون به پژوهش بیشتری نیاز است. در حال ایده‌آل، بهتر است دارو همراه با یا قبل از درمان‌های روانی‌اجتماعی اثربخش، مانند آموزش والدین، هم‌سو و سازگار با دستورالعمل‌های بالینی کنونی مورد استفاده قرار گیرد. استفاده از دوزهای کافی دارو در یک دوره زمانی کافی مهم است. لازم است به منظور بهینه‌سازی تاثیر درمانی در عین حداقل‌سازی چند-دارویی (polypharmacy)، درباره استفاده متوالی یا ترکیبی از داروها با دقت فکر شود.

به دلیل محدود بودن شواهد، لازم است یافته‌ها با احتیاط بررسی شوند. مطالعات از معیارهای پیامدی متفاوتی استفاده کرده بودند، به طوری که توانایی ما را برای ترکیب یافته‌ها محدود می‌کرد. شش مطالعه از 10 مطالعه دارای شرکت‌کنندگان کمی بودند، به طوری که قدرت مطالعات را تحت‌الشعاع قرار داده بود (توانایی مطالعه در متمایزسازی یک تاثیر با اندازه مشخص از یک تاثیر شانسی). کیفیت شواهد ارزیابی شده بر اساس ملاحظات مربوط به درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای پیامدهای اصلی این مرور - پرخاشگری، مشکل‌آفرینی و افزایش وزن - از پائین تا متوسط متغیر بود.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

پاره‌ای از شواهد وجود دارند مبنی بر اینکه در کوتاه‌-مدت با ریسپریدون ممکن است پرخاشگری و مشکلات رفتاری را در کودکان و جوانان مبتلا به اختلالات رفتاری مخرب کاهش دهد، هم‌چنین شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه این مداخله با افزایش معنی‌دار وزن بدن رابطه دارد.

در رابطه با پرخاشگری، تفاوت نمرات 6.49 امتیازی روی خرده مقیاس تحریک‌پذیری ABC (0 تا 45) ممکن است به لحاظ بالینی معنی‌دار باشد. از آن‌جایی که تمایز میان پرخاشگری واکنشی و فعالانه در عرصه بالینی ممکن است دشوار باشد، تفسیر معنی‌داری بالینی یافته‌های افتراقی بر مبنای خرده مقیاس‌های مختلف ABS چالش‌برانگیز است. در رابطه با مشکلات رفتاری، تفاوت 8.61 امتیازی نمرات روی NCBRF-CP (0 تا 48) احتمالا به لحاظ بالینی معنی‌دار است. افزایش وزن به عنوان یک موضوع نگران کننده باقی می‌ماند.

به دلیل محدود بودن شواهد کنونی و کم بودن تعداد کارآزمایی‌های با کیفیت بالا، لازم است در تفسیر این نتایج احتیاط به عمل آید. شواهد در حمایت از استفاده از کوئتایپین، زیپراسیدون یا هر آنتی‌سایکوتیک آتیپیکال برای درمان اختلالات رفتاری مخرب در کودکان و جوانان وجود ندارد، شواهدی نیز در رابطه با کودکان زیر پنج سال وجود ندارد. اینکه تا چه حد اثربخشی یافت شده در کارآزمایی‌های بالینی در عرصه بالینی دنیای واقعی کاربردپذیر است، با نامطمئن است. با فرض اثربخشی مداخلات مبتنی بر آموزش والدین در مدیریت این اختلالات، و تا حدی دو پهلو بودن شواهد مربوط به اثربخشی دارو، عدم استفاده از دارو به تنهایی، مهم است. این نتیجه‌گیری با توصیه‌های دستورالعمل‌های بالینی اخیر هم‌سو و سازگار است.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

این مرور نسخه به‌روز‌ شده از مرور اصیل کاکرین است که آخرین بار در سال 2012 منتشر شد (Loy 2012). کودکان و جوانان مبتلا به اختلالات رفتاری مخرب (disruptive behaviour disorders) ممکن است برای دریافت خدمات سلامت به مراکزی که ممکن است با استفاده از آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیکال (atypical antipsychotics) تحت درمان قرار گیرند، معرفی شوند. استفاده از آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیکال در درمان اختلالات رفتاری مخرب در حال افزایش است.

اهداف: 

ارزیابی تاثیر و ایمنی آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیکال، در مقایسه با دارونما (placebo)، برای درمان اختلالات رفتاری مخرب در کودکان و جوانان. هدف این مرور ارزیابی هر دارو به صورت جداگانه به جای بررسی تاثیر گروهی داروها بود، بر این اساس که هر آنتی‌سایکوتیک آتیپیکال دارای پروفایل ترکیب فارماکولوژیکی (pharmacologic binding profile) متفاوتی بوده (Stahl 2013) و نیز این‌که این روش بررسی به لحاظ بالینی مفیدتر است.

روش‌های جست‌وجو: 

ما تا ژانویه 2017 در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و پنج بانک اطلاعاتی دیگر و دو پایگاه ثبت کارآزمایی به جست‌وجو پرداختیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده از آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیکال در برابر دارونما در کودکان و جوانان 18 ساله و بزرگ‌تر، با تشخیص اختلالات رفتاری مخرب محقق شده، از جمله ADHD کوموربید. پیامدهای اولیه عبارت بودند از پرخاشگری (aggression)، مشکلات رفتاری (conduct problems) و حوادث جانبی (یعنی افزایش/تغییر وزن و پارامترهای متابولیک). پیامدهای ثانویه عبارت بودند از عملکرد کلی (general functioning)، عدم انطباق (noncompliance)، سایر حوادث جانبی، عملکرد اجتماعی، عملکرد خانوادگی، رضایت والدین و عملکرد در مدرسه.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. دو نویسنده مرور (JL و KS) به صورت مستقل از هم به گردآوری، ارزیابی و استخراج داده‌ها پرداختند. از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد استفاده کردیم. برای هر یک از پیامدهای اولیه به اجرای متاآنالیز پرداختیم، به استثنای پارامترهای متابولیک که داده‌های پیامدی کافی در مورد آنها وجود نداشت.

نتایج اصلی: 

ما 10 کارآزمایی (در فاصله زمانی سال‌های 2000 تا 2014) را شامل مجموعا 896 کودک و جوان پنج تا 18 ساله وارد مرور کردیم. به استثنای دو کارآزمایی، شرکت‌کنندگان تمامی کارآزمایی‌ها از کلینیک‌های سرپایی (outpatient setting) آمده بودند. هشت کارآزمایی به ارزیابی ریسپریدون (risperidone)، یک کارآزمایی به ارزیابی کوئتایپین (quetiapine) و یک کارآزمایی به ارزیابی زیپراسیدون (ziprasidone) پرداخته بودند. نه کارآزمایی به ارزیابی اثربخشی سریع (در طول چهار تا 10 هفته) پرداخته بودند؛ به طوری که یکی از آنها درمان را با داروی محرک (stimulant medication) و آموزش والدین (parent training) ترکیب کرده بود. یک کارآزمایی با هدف ارزیابی نشانه‌های عود بیماری، به مدت شش ماه ادامه داشت.

کیفیت شواهد از پائین تا متوسط متغیر بود. نه کارآزمایی از درجاتی از حمایت/تامین مالی از سوی شرکت‌های دارویی برخوردار بودند.

پیامدهای اولیه

با استفاده از تفاوت میانگین (MD)، داده‌های به ‌دست آمده را از سه مطالعه (238 شرکت‌کننده) در متاآنالیز رفتار پرخاشگری که با استفاده از چک‌لیست رفتار ناهنجار (Aberrant Behaviour Checklist; ABC) -خرده مقیاس تحریک‌پذیری (Irritability subscale)- ارزیابی شده بودند، با یکدیگر ترکیب کردیم. ما دریافتیم که پرخاشگری در جوانانی که با استفاده از ریسپریدون درمان شده بودند، در مقایسه با جوانانی که با دارونما درمان شده بودند، کاهش یافته بود (MD: -6.49؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 8.79- تا 4.19-؛ شواهد با کیفیت پائین). با استفاده از تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD)، داده‌های به دست آمده را از کارآزمایی‌های مربوط به ریسپریدون (190 شرکت‌کننده) که از مقیاس‌های مختلفی استفاده کرده بودند، با هم تجمیع کردیم: مقیاس تهاجم آشکار-مقیاس تعدیل شده (Overt Aggression Scale ‒ Modified; OAS-M) و مقیاس رفتار ضد-اجتماعی (Antisocial Behaviour Scale; ABS)؛ از آن‌جایی که ABS دارای دو خرده مقیاس غیر-قابل‌ ترکیب بود (پرخاشگری واکنشی (reactive) و فعالانه (proactive))، ما دو تجزیه‌وتحلیل جداگانه انجام دادیم. زمانی که ما خرده مقیاس واکنشی ABS و OAS-M را با یکدیگر ترکیب کردیم، SMD معادل 1.30- و به نفع ریسپریدون بود (95% فاصله اطمینان (CI) : 2.21- تا 0.40-؛ شواهد با کیفیت متوسط). زمانی که خرده مقیاس فعالانه ABS و OAS-M را با یکدیگر ترکیب کردیم، SMD معادل 1.12- بود (95% CI؛ 2.30- تا 0.06؛ شواهد با کیفیت متوسط)، و از آن‌جایی که فواصل اطمینان با مقدار نول (null value) همپوشانی داشت، گویای عدم قطعیت درباره تخمین تاثیر بود. به طور خلاصه، پاره‌ای از شواهد وجود داشت مبنی بر اینکه پرخاشگری می‌تواند با مصرف ریسپریدون کاهش یابد. در مورد سایر آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیکال مانند کوئتایپین (quetiapine) و زیپراسیدون (ziprasidone)، داده‌ای درباره تاثیرات آنها روی پرخاشگری وجود ندارد.

داده‌های به دست آمده از کارآزمایی‌های مربوط به ریسپریدون (225 شرکت‌کننده) را در یک متاآنالیز از مدیریت مشکلات که با استفاده از خرده مقیاس مدیریت مشکلات فرم ارزیابی رفتار کودک Nisonger؛ (NCBRF-CP) ارزیابی شده بودند، با یکدیگر تجمیع کردیم. حاصل این ادغام، میانگین نمره نهایی بود که در گروه تحت درمان با ریسپریدون در مقایسه با گروه دارونما، 8.61 امتیاز کمتر بود (95% CI؛ 11.49- تا 5.74-؛ شواهد با کیفیت متوسط).

به واسطه اجرای دو متاآنالیز، تاثیر دارو را بر وزن بدن بررسی کردیم. ما می‌خواستیم میان تاثیرات آنتی‌سایکوتیک به تنهایی و تاثیر ترکیب این دارو با داروهای محرک تمایز قائل شویم، زیرا داروی محرک می‌تواند از طریق سرکوب اشتها تاثیر چاق‌کنندگی داروی آنتی‌سایکوتیک را خنثی کند. با تجمیع دو کارآزمایی مربوط به ریسپریدون به تنهایی (138 شرکت‌کننده) دریافتیم که شرکت‌کنندگان دریافت کننده ریسپریدون 2.37 کیلوگرم بیشتر از شرکت‌کنندگان دریافت کننده دارونما اضافه وزن پیدا کرده بودند (95% CI؛ 0.26 تا 4.49؛ شواهد با کیفیت متوسط). زمانی که یک کارآزمایی را اضافه کردیم که در آن تمامی شرکت‌کنندگان ترکیبی را از ریسپریدون و داروهای محرک دریافت کرده بودند، دریافتیم شرکت‌کنندگان که درمان ترکیبی دریافت کرده بودند، 2.14 کیلوگرم بیشتر از آنهایی که دارونما دریافت کرده بودند، افزایش وزن داشتند (95% CI؛ 1.04 تا 3.23؛ 3 مطالعه؛ 305 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین).

پیامدهای ثانویه

از 10 کارآزمایی وارد شده به مرور، سه کارآزمایی به بررسی عملکرد عمومی، عملکرد اجتماعی و رضایت‌مندی والدین پرداخته بودند. هیچ یک از کارآزمایی‌ها به بررسی عملکرد در خانواده یا در مدرسه نپرداخته بودند. داده‌های مربوط به عدم انطباق/نرخ ریزش (attrition rate) و سایر حوادث جانبی در تمامی 10 کارآزمایی در دسترس بودند.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
Share/Save