سوال مطالعه مروری
منابع علمی پزشکی موجود را که به ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری عوامل تحریک کننده کلونی گرانولوسیت (ماکروفاژ) (G(M)-CSF) در مقایسه با آنتی‌بیوتیک‌ها در پیشگیری از ابتلا به عفونت در بیماران سرطانی تحت شیمی‌درمانی پرداخته بودند، مرور کردیم.
پیشینه
درمان سرطان با شیمی‌درمانی (داروهای ضد-سرطان) عملکرد سیستم ایمنی را مختل کرده و شمار گلبول‌های سفید را کاهش می‌دهد. این مساله احتمال ابتلای فرد را به عفونت افزایش می‌دهد. G(M)-CSF و آنتی‌بیوتیک‌ها هر دو می‌توانند خطر بروز عفونت ناشی از درمان‌های ضد-سرطان را کاهش دهند. این مرور به مقایسه اثربخشی آنتی‌بیوتیک‌ها و G(M)-CSF در پیشگیری از ایجاد عفونت پرداخته است.
ویژگی‌های مطالعه
چندین بانک اطلاعاتی پزشکی را جست‌وجو و دو کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را شناسایی کردیم که معیارهای ورود ما را داشتند، در این نسخه به‌روز شده از مرور، هیچ کارآزمایی جدیدی پیدا نکردیم. یک کارآزمایی شامل 40 بیمار مبتلا به سرطان پستان می‌شد که تحت شیمی‌درمانی با دوز بالا بودند. برای پیشگیری از عفونت، هجده بیمار G-CSF و 22 بیمار آنتی‌بیوتیک دریافت کرده بودند (سیپروفلوکساسین (ciprofloxacin) و آمفوتریسین (amphotericin)). کارآزمایی دیگر به مقایسه GM-CSF در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول-کوچک پرداخته بود، 78 بیمار در بازوی GM-CSF و 77 بیمار در بازوی آنتی‌بیوتیک بودند.
نتایج کلیدی
مطالعه‌ای که استفاده از G-CSF در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها را آنالیز کرده بود، همه موارد مورتالیتی، عفونت‌هایی که از نظر میکروبیولوژی یا بالینی به ثبت رسیده باشند، عفونت‌های شدید، کیفیت زندگی یا عوارض جانبی را گزارش نکرده بود. هیچ گونه شواهدی مبنی بر تفاوت در پیامدهای مورتالیتی ناشی از عفونت (هیچ بیماری به علت عفونت جان خود را از دست نداده بود) یا نوتروپنی تب‌دار بین دو گزینه پروفیلاکتیک پیدا نکردیم.
کارآزمایی که به ارزیابی GM-CSF در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها پرداخته بود، هیچ شواهدی در رابطه با وجود تفاوت در تمام موارد مورتالیتی، مورتالیتی کارآزمایی، عفونت‌ها یا عفونت‌های شدید پیدا نکرده بود. تنها تفاوتی که بین دو بازوی درمان مشخص شد، عارضه جانبی ترومبوسیتوپنی (thrombocytopenia) بود که در بیمارانی که آنتی‌بیوتیک دریافت کرده بودند، نتایج مطلوب‌تر بود. در این کارآزمایی کیفیت زندگی گزارش نشده بود.
برای تعیین بهترین روش پیشگیری از عفونت در بیماران مبتلا به سرطان لازم است پژوهش بیشتری صورت گیرد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد برای مورتالیتی ناشی از عفونت و فراوانی نوتروپنی تب‌دار در کارآزمایی G-CSF بسیار پائین بود، چرا که شمار بیمارانی که ارزیابی شده بودند، اندک بوده و طراحی مطالعه مناسب نبود (خطر سوگیری (bias) بالا). کارآزمایی که به آنالیز GM-CSF در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها پرداخته بود، نرخ بقای کلی، مرگ‌ومیرهای ناشی از سمّیت، عفونت‌ها، عفونت‌های شدید و عوارض جانبی را گزارش کرده بود. به دلیل تعداد بسیار کم شرکت‌کنندگان، کیفیت تمامی این پیامدها را پائین در نظر گرفتیم.
شواهد تا دسامبر 2015 به‌روز است.
از آنجا که فقط دو کارآزمایی کوچک با مجموع 195 بیمار پیدا کردیم، نتیجه‌گیری برای عملکرد بالینی امکان‌پذیر نبود. لازم است کارآزمایی‌های بیشتری برای ارزیابی مزایا و ضررهای G(M)-CSF در مقایسه با آنتی‌بیوتیک‌ها در پیشگیری از عفونت در بیماران سرطانی که شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند، صورت گیرد.
نوتروپنی تب‌دار (febrile neutropenia; FN) و دیگر عوارض عفونی برخی از مهم‌ترین عوارض شیمی‌درمانی برای سرطان محسوب می‌شوند که نرخ مورتالیتی در آنها 2% تا 21% است. دو نوع اصلی رژیم‌های پروفیلاکتیک عوامل تحریک کننده کلونی‌های گرانولوسیت‌ها (ماکروفاژها) (G(M)-CSF) و آنتی‌بیوتیک‌ها هستند که رایج‌ترین آنها کینولون‌ها (quinolones) یا کوتریموکسازول (cotrimoxazole) است. دستورالعمل‌های فعلی توصیه می‌کنند زمانی که خطر بروز نوتروپنی تب‌دار بالای 20% بود، از عوامل تحریک کننده کلونی استفاده شود، اما به استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها اشاره‌ای نکرده‌اند. با این وجود نشان داده شده که هر دو رژیم بروز عفونت را کاهش داده‌اند. از آنجا که هیچ گونه مرور سیستماتیکی این دو رژیم را با هم مقایسه نکرده بود، این مرور سیستماتیک در این رابطه انجام شد.
مقایسه اثربخشی و بی‌خطری G(M)-CSF و آنتی‌بیوتیک‌ها در بیماران سرطانی که شیمی‌درمانی میلوتوکسیک (myelotoxic chemotherapy) دریافت می‌کنند.
در کتابخانه کاکرین (The Cochrane Library)؛ MEDLINE؛ EMBASE، بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های در حال انجام، و مطرح شده در خلاصه مقالات کنفرانس‌های انجمن اونکولوژی بالینی آمریکا (American Society of Clinical Oncology) و انجمن هماتولوژی آمریکا (American Society of Hematology) (از 1980 تا دسامبر 2015) به جست‌وجو پرداختیم. تصمیم گرفتیم هم متن کامل و هم چکیده نشریات را وارد کنیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج حاصل از جست‌وجو را غربال کردند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به مقایسه پروفیلاکسی با G(M)-CSF در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها جهت پیشگیری از عفونت در بیماران سرطانی با هر سن و سال که شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند، پرداخته بودند. تمامی بازوهای مطالعه می‌بایست رژیم‌های شیمی‌درمانی و اقدامات حمایتی یکسانی دریافت می‌کردند. ما متن کامل، چکیده، و اطلاعات منتشر نشده را در صورتی که اطلاعات کافی در مورد طراحی مطالعه، مشخصات شرکت‌کنندگان، نوع مداخلات و پیامدها در دسترس قرار داده بودند، وارد کردیم. کارآزمایی‌های متقاطع (cross-over)، کارآزمایی‌های شبه-تصادفی‌سازی شده و کارآزمایی‌های گذشتهنگر تعقیبی (post-hoc) را کنار گذاشتیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به غربال کردن نتایج استراتژی‌های جست‌وجو پرداختند، داده‌ها را استخراج، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و داده‌ها را مطابق با روش‌های استاندارد کاکرین آنالیز کردند. تفسیر نهایی را با یک متخصص بالینی باتجربه انجام دادیم.
در این مرور به‌روز شده، هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده جدیدی اضافه نکردیم. دو کارآزمایی را در این مرور وارد کردیم، یکی از آنها به مقایسه G-CSF و آنتی‌بیوتیک در 40 بیمار مبتلا به سرطان پستان که دوز بالای شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند پرداخته بود، و دیگری 155 بیمار مبتلا به سرطان ریه سلول-کوچک که GM-CSF یا آنتی‌بیوتیک را دریافت کرده بودند، ارزیابی کرده بود.
خطر کلی سوگیری را در کارآزمایی G-CSF بالا دانستیم، چرا که نه بیماران و نه پزشکان کور نشده بودند و همه شرکت‌کنندگان آن به طور تصادفی آنالیز نشده بودند (7 مورد از 40 بیمار). خطر کلی وجود سوگیری در کارآزمایی GM-CSF را متوسط در نظر گرفتیم، زیرا سوگیری عملکردی در آن وجود داشت (هیچ کدام از بیماران یا پرسنل کور نشده بودند)، اما از نظر سوگیری انتخاب و سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) خطر پائینی داشت.
در کارآزمایی که G-CSF را با آنتی‌بیوتیک‌ها مقایسه کرده بود، همه موارد مورتالیتی گزارش نشده بود. هیچ گونه شواهدی در مورد تفاوت مورتالیتی ناشی از عفونت در هر بازو با عدم وقوع رویداد وجود نداشت. عفونتی که از نظر میکروبیولوژی یا بالینی تایید شده باشد، عفونت‌های شدید، کیفیت زندگی و عوارض جانبی گزارش نشده بودند. هیچ گونه شواهدی مبنی بر تفاوت در نرخ نوتروپنی تب‌دار وجود نداشت (خطر نسبی (RR): 1.22؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.53 تا 2.84). کیفیت شواهد مربوط به هر دو پیامد گزارش شده، یعنی مورتالیتی ناشی از عفونت و فراوانی نوتروپنی تب‌دار بسیار پائین بود، چرا که تعداد بیماران اندک (عدم-دقت بالا) و سوگیری پُر-خطر بود.
در کارآزمایی که به مقایسه GM-CSF با آنتی‌بیوتیک‌ها پرداخته بود، هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در میانه (median) زمان بقا وجود نداشت. مدت بقای دو ساله در هر دو بازو 6% (از 0% تا 12%) بود (عدم-دقت بالا؛ شواهد با کیفیت پائین). مرگ‌ومیرهای ناشی از سمّیت در بازوی GM-CSF چهار مورد و در بازوی آنتی‌بیوتیک سه مورد رخ داد (3.8%)، اما شواهدی در مورد تفاوت وجود نداشت (RR: 1.32؛ 95% CI؛ 0.30 تا 5.69؛0.71 = P؛ شواهد با کیفیت پائین). عفونت‌های درجه III یا IV به میزان 28% در بازوی GM-CSF و 18% در بازوی مصرف کننده آنتی‌بیوتیک رخ داد، اما شواهدی در رابطه با تفاوت وجود نداشت (RR: 1.55؛ 95% CI؛ 0.86 تا 2.80؛ 0.15 = P؛ شواهد با کیفیت پائین). در بازوی GM-CSF در 5 اپیزود از 360 دوره عفونت درجه IV رخ داد که این نرخ در بازوی مصرف کننده کوتریموکسازول 3 اپیزود از 334 بود (0.8%)، اما شواهدی در رابطه با تفاوت وجود نداشت (RR: 1.55؛ 95% CI؛ 0.37 تا 6.42؛ 0.55 = P؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ گونه تفاوت قابل ملاحظه‌ای بین دو بازو از نظر عوارض هماتولوژیک مثل اسهال، التهاب و تورم دهان (stomatitis)، عوارض جانبی عفونی، عصبی، تنفسی یا قلبی وجود نداشت. وقوع ترومبوپنی درجه III یا IV به طور قابل ملاحظه‌ای در بازوی GM-CSF (معادل 60.8%) در مقایسه با بازوی آنتی‌بیوتیک (28.9%) بیشتر بود (RR: 2.10؛ 95% CI؛ 1.41 تا 3.12؛ 0.0002 = P؛ شواهد با کیفیت پائین). در این کارآزمایی در مورد مورتالیتی ناشی از عفونت، بروز نوتروپنی تب‌دار و کیفیت زندگی گزارشی ارائه نشده بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.