سوال مطالعه مروری
شواهدی را در مورد تاثیر درمان‌ها در پیشگیری یا کاهش آسیب‌های عصبی ناشی از مصرف داروی ضدسرطان (شیمی‌درمانی) سیس‌پلاتین (cisplatin) یا دیگر داروهای حاوی پلاتینوم مرور کردیم.
پیشینه
سیس‌پلاتین و دیگر داروهای حاوی پلاتینوم که برای درمان تومورهای تو-پُر (solid) یا جامد استفاده می‌شوند، برای سیستم عصبی محیطی سمّی هستند. اکثر افرادی که دوره کامل شیمی‌درمانی سیس‌پلاتین را کامل می‌کنند دچار نوروپاتی حسی (sensory neuropathy) (آسیب به اعصاب حامل حس) می‌شوند. نشانه‌های این وضعیت می‌توانند شامل گزگز در اندام‌ها و بی‌حسی باشند. نوروپاتی ممکن است فقط تا حدودی بهبود یابد یا زمانی که شیمی‌درمانی متوقف شود، اصلا بهبود نیابد. در تلاش برای کاهش سمیّت ناشی از داروهای پلاتینوم، پژوهشگران به دنبال درمان‌هایی برای محافظت از اعصاب بوده‌اند.
ویژگی‌‌های مطالعه
یک جست‌وجوی گسترده را برای دستیابی به مطالعات درمانی جهت پیشگیری از این نوع آسیب عصبی انجام دادیم. در مجموع 29 کارآزمایی بالینی را شناسایی کردیم که تقریبا شامل 3000 شرکت‌کننده بودند که داروهای ضدسرطان حاوی پلاتینوم (عمدتا سیس‌پلاتین، اگزالی‌پلاتین (oxaliplatin) و کربوپلاتین (carboplatin)) را برای انواع مختلف سرطان (عمدتا سرطان‌های روده بزرگ، تخمدان و ریه) دریافت کردند. نه درمان مورد مطالعه عبارت بودند از: آمیفوستین (amifostine) (هفت کارآزمایی)، کلسیم و منیزیم (چهار کارآزمایی)، گلوتاتیون (glutathione) (هفت کارآزمایی)، Org 2766 (چهار کارآزمایی) و ویتامین E (سه کارآزمایی). هر یک از داروهای استیل‌سیستئین (acetylcysteine)، دی‌اتیل‌دی‌تیوکاربامات (diethyldithiocarbamate; DDTC)، اکس‌کاربازپین (oxcarbazepine)، و رتینوئیک اسید (retinoic acid) در یک کارآزمایی مورد بررسی قرار گرفتند. برای گزارش معیار ترجیحی از تاثیرات درمان، یک تست بالینی عینی حسی را انتخاب کردیم. فقط هفت مورد از مطالعات از این معیار استفاده کردند. نه مورد نتایج مطالعات هدایت عصبی را گزارش کردند که یکی دیگر از معیارهای عینی عملکرد عصبی است. اکثر مطالعات از ارزیابی ذهنی نوروپاتی استفاده کردند، مانند مقیاس درجه‌بندی نوروپاتی معیارهای مشترک سمیّت موسسه ملی سرطان (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria; NCI-CTC).
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
تا حدی که دستیابی به این اطلاعات امکان‌پذیر بود، اکثر مطالعات واردشده نسبتا خوب انجام شدند.
بر اساس نتایج ترکیبی که به‌طور کلی معیارهای ثانویه و غیرکمّی را مانند مقیاس درجه‌بندی نوروپاتی NCI-CTC توصیف کردند، نتایج امیدوارکننده اما نه چندان قوی (با اهمیت آماری در خط مرزی) به نفع استفاده از آمیفوستین، کلسیم و منیزیم، و گلوتاتیون برای کاهش سمیّت عصبی ناشی از سیس‌پلاتین و شیمی‌درمانی‌های مرتبط با آن بود. سه مطالعه در مورد ویتامین E را فقط می‌توان به صورت جداگانه مورد مطالعه قرار داد، اما نتایج هر یک حاکی از مزایای ذهنی خفیفی است. با این وجود، با توجه به محدودیت‌های مطالعات، مانند کم بودن تعداد شرکت‌کنندگان، فقدان معیارهای عینی برای سنجش نوروپاتی، و نتایج متفاوت میان کارآزمایی‌های مشابه، داده‌ها برای نتیجه‌گیری در مورد اثربخشی هر کدام از عوامل نوروپروتکتیو تست‌شده در پیشگیری یا محدود کردن سمیّت عصبی ناشی از داروهای پلاتینوم کافی نیست. اکثر درمان‌ها با عوارض جانبی همراه نبودند. اینفیوژن آمیفوستین در تعداد قابل توجهی از موارد با کاهش موقت فشار خون، و رتینوئیک اسید با سطوح پائین کلسیم در خون همراه بود. حدود یک پنجم افراد تحت درمان با DDTC به دلیل تاثیرات مضر، مصرف آن را متوقف کردند.
آمیفوستین، کلسیم و منیزیم، ویتامین E و گلوتاتیون به انجام کارآزمایی‌های بیشتر و با طراحی مناسب نیاز دارند تا موثر بودن یا نبودن آنها مشخص شود.
این یک مرور به‌روز شده است. شواهد تا 4 مارچ 2013 به‌روز است.
در حال حاضر، داده‌های کافی برای نتیجه‌گیری در مورد اثربخشی هر یک از عوامل کموپروتکتیو (استیل‌سیستئین، آمیفوستین، کلسیم و منیزیم، دی‌اتیل‌دی‌تیوکاربامات، گلوتاتیون، Org 2766، اکس‌کاربازپین، رتینوئیک اسید، یا ویتامین E) در پیشگیری یا کاهش سمیّت عصبی ناشی از داروهای پلاتین در بیماران انسانی، بر اساس معیارهای کمّی و عینی نوروپاتی، وجود ندارد. آمیفوستین، کلسیم و منیزیم، گلوتاتیون و ویتامین E نتایج امیدوارکننده اما نه چندان قوی (با اهمیت آماری در خط مرزی) را نشان دادند که به نفع توانایی آنها در کاهش سمیّت عصبی ناشی از سیس‌پلاتین و شیمی‌درمانی‌های مشابه است، هرچند این نتایج با استفاده از معیارهای ثانویه، غیرکمّی و ذهنی مانند مقیاس درجه‌بندی نوروپاتی NCI-CTC اندازه‌گیری شدند. از میان این مداخلات، فقط کارآمدی ویتامین E با استفاده از مطالعات کمّی هدایت عصبی مورد ارزیابی قرار گرفت؛ نتایج منفی بودند و از یافته‌های مثبت بر اساس معیارهای کیفی حمایت نمی‌کنند. به‌طور خلاصه، مطالعات حاضر به دلیل کم بودن تعداد شرکت‌کنندگانی که هر عامل خاصی را دریافت کردند، فقدان معیارهای عینی برای سنجش نوروپاتی، و نتایج متفاوت میان کارآزمایی‌های مشابه، محدود شده‌اند، با توجه به این دلایل، نتیجه‌گیری در مورد اثربخشی هر کدام از عوامل نوروپروتکتیو تست‌شده در پیشگیری یا محدود کردن سمیّت عصبی ناشی از داروهای پلاتینوم، غیرممکن است.
سیس‌پلاتین (cisplatin) و چندین داروی آنتی‌نئوپلاستیک مرتبط با آن که برای درمان بسیاری از انواع تومورهای تو-پُر (solid) یا جامد استفاده می‌شوند، نوروتوکسیک (neurotoxic) بوده، و اکثر بیمارانی که دوره کامل شیمی‌درمانی سیس‌پلاتین را تکمیل می‌کنند، دچار نوروپاتی حسی (sensory neuropathy) قابل تشخیص از نظر بالین می‌شوند. درمان‌های نوروپروتکتیو (neuroprotective) موثر مورد بررسی قرار گرفته‌اند.
بررسی کارآمدی و بی‌خطری (safety) عوامل کموپروتکتیو (chemoprotective) برای پیشگیری یا محدود کردن سمیّت عصبی (neurotoxicity) ناشی از سیس‌پلاتین و داروهای مرتبط با آن.
در 4 مارچ 2013، پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عصبی‌عضلانی در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ LILACS، و CINAHL Plus را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای جست‌وجو کردیم که برای ارزیابی عوامل نوروپروتکتیو مورد استفاده جهت پیشگیری یا محدود کردن سمیّت عصبی ناشی از سیس‌پلاتین و داروهای مرتبط میان بیماران انسانی طراحی شدند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTهایی را وارد کردیم که در آنها شرکت‌کنندگان، شیمی‌درمانی با سیس‌پلاتین یا ترکیبات مرتبط با آن را همراه با یک ماده کموپروتکتیو بالقوه (استیل‌سیستئین (acetylcysteine)، آمیفوستین (amifostine)، هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (adrenocorticotrophic hormone; ACTH)؛ BNP7787، کلسیم و منیزیم (Ca/Mg)؛ دی‌اتیل‌دی‌تیوکاربامات (diethyldithiocarbamate; DDTC)، گلوتاتیون (glutathione)؛ Org 2766، اکس‌کاربازپین (oxcarbazepine)، یا ویتامین E) را در مقایسه با دارونما (placebo)، عدم درمان، یا درمان‌های دیگر دریافت کردند. کارآزمایی‌هایی را در نظر گرفتیم که در آنها شرکت‌کنندگان صفر تا شش ماه پس از تکمیل شیمی‌درمانی با استفاده از تست‌های حسی کمّی (quantitative sensory test) ( پیامد اولیه) یا دیگر معیارها از جمله مطالعات هدایت عصبی یا رتبه‌بندی اختلالات عصبی با استفاده از مقیاس‌های معتبر (پیامدهای ثانویه) ارزیابی شدند.
دو نویسنده مرور هر مطالعه را ارزیابی کردند، داده‌ها را استخراج کرده و بر اساس روش‌شناسی (methodology) استاندارد کاکرین به توافق رسیدند.
از سال 2013، این مرور شامل 29 مطالعه است که نه عامل کموپروتکتیو احتمالی را توصیف می‌کنند، و از طرفی دو متاآنالیز منتشرشده را شرح می‌دهند. از میان این کارآزمایی‌ها، در برخی موارد داده‌های کافی برای ترکیب نتایج حاصل از مطالعات مختلف وجود داشت، که اغلب از داده‌های اندازه‌گیری‌های غیرکمّی ثانویه استفاده کردند. نه مورد از مطالعات به تازگی در این نسخه به‌روز گنجانده شدند. تعداد کمی از مطالعات واردشده به‌طور کلی در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند، اگرچه اغلب اطلاعات کمی برای ارزیابی آنها وجود داشت. حداقل دو نویسنده مرور، یک مرور رسمی را از 44 مقاله دیگر انجام دادند، اما به دلایل مختلف آنها را در مرور نهایی لحاظ نکردیم.
از هفت کارآزمایی واجد شرایط در مورد آمیفوستین (در مجموع 743 شرکت‌کننده)، یک مورد از تست‌های حسی کمّی (حد آستانه (threshold) درک ارتعاش) استفاده کرد و یک پیامد مطلوب را از نظر خاصیت نوروپروتکتیو آمیفوستین نشان داد، اما نتیجه حد آستانه درک ارتعاش بر اساس داده‌های فقط 14 شرکت‌کننده دریافت‌کننده آمیفوستین بود که ارزیابی پس از درمان را تکمیل کردند، به همین دلیل این یافته باید با احتیاط مورد توجه قرار گیرد. علاوه بر این، تغییر اندازه‌گیری شده، تحت بالینی (subclinical) بود. هیچ یک از سه کارآزمایی واجد شرایط Ca/Mg (یا چهار کارآزمایی در صورتی که مطالعه گذشته‌نگر نیز لحاظ می‌شدند) معیارهای پیامد اولیه را توصیف نکردند. چهار کارآزمایی Ca/Mg در کل شامل 886 شرکت‌کننده بودند. از هفت کارآزمایی واجد شرایط گلوتاتیون (387 شرکت‌کننده)، یک مورد از تست‌های حسی کمّی استفاده کرد اما فقط آنالیزهای کیفی را گزارش داد. چهار کارآزمایی واجد شرایط Org 2766 (311 شرکت‌کننده) از تست‌های حسی کمّی استفاده کردند اما نتایج متفاوتی را گزارش دادند؛ متاآنالیز سه مورد از این کارآزمایی‌ها با استفاده از معیارهای قابل مقایسه، حفاظت عصبی قابل توجهی را در حد آستانه درک ارتعاش نشان نداد. کارآزمایی باقی‌مانده فقط آنالیزهای توصیفی را گزارش کرد. به‌طور مشابه، هیچ یک از سه کارآزمایی واجد شرایط ویتامین E (246 شرکت‌کننده) استفاده از تست حسی کمّی را گزارش نکردند. کارآزمایی‌های واحد و واجد شرایط در مورد استیل‌سیستئین (14 شرکت‌کننده)، دی‌اتیل‌دی‌تیوکاربامات (195 شرکت‌کننده)، اکس‌کاربازپین (32 شرکت‌کننده)، و رتینوئیک اسید (retinoic acid) (92 شرکت‌کننده)، تست حسی کمّی را انجام ندادند. در کل، این مرور شامل داده‌های 2906 شرکت‌کننده است. با این حال، فقط هفت کارآزمایی داده‌هایی را برای اندازه‌گیری پیامد اولیه این مرور (تست حسی کمّی) گزارش کرده، و فقط نه کارآزمایی معیار ثانویه هدف، نتایج تست هدایت عصبی را ارائه دادند. علاوه بر این، ناهمگونی (heterogeneity) روش‌شناسی (methodology) مانع از تجمیع نتایج در بیشتر موارد شد. با این وجود، تعداد بیشتری از کارآزمایی‌ها نتایج معیارهای ثانویه (غیر کمّی و ذهنی) را مانند معیارهای مشترک سمیّت موسسه ملی سرطان (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria; NCI-CTC) برای نوروپاتی گزارش کردند (15 کارآزمایی)، این نتایج را تجمیع کرده و برای انجام متاآنالیز گزارش کردیم. آمیفوستین خطر ابتلا به سمیّت عصبی NCI-CTC (یا معادل آن) ≥ 2 را در مقایسه با دارونما به‌طور قابل توجهی کاهش داد (RR: 0.26؛ 95% CI؛ 0.11 تا 0.61). گلوتاتیون نیز در این زمینه موثر بود، RR: 0.29؛ 95% CI؛ 0.10 تا 0.85). در سه مطالعه ویتامین E، معیارهای سنجش ذهنی برای ترکیب در متاآنالیز مناسب نبودند، اما هر کدام از این مطالعات به نفع ویتامین E نتیجه‌گیری کردند. برای مداخلات دیگر، معیارهای سمیّت، کیفی یا منفی بودند (ان-استیل‌سیستئین، Ca/Mg؛ DDTC و رتینوئیک اسید) یا ارزیابی نشدند (اکس‌کاربازپین و Org 2766).
عوارض جانبی برای اکثر مداخلات نادر بوده یا گزارش نشدند. آمیفوستین با هیپوتانسیون گذرا در 8% تا 62% از شرکت‌کنندگان، و رتینوئیک اسید با هیپوکلسمی (hypocalcaemia) در 11% از شرکت‌کنندگان همراه بودند، تقریبا 20% از شرکت‌کنندگان به دلیل بروز سمیّت از ادامه درمان با DDTC انصراف دادند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.