سوال مطالعه مروری
ارزیابی مزایا و آسیب‌های گلوکوکورتیکواستروئیدهای تجویز شده به هر روش، دوز و مدت زمان مصرف آن در برابر دارونما (placebo) یا عدم مداخله در افراد مبتلا به هپاتیت الکلی از نظر مرگ‌ومیر، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و عوارض.
پیشینه
مصرف بیش از حد الکل ممکن است به کبد آسیب رسانده و منجر به هپاتیت الکلی شود. معمولا اگر افراد از نوشیدن الکل خودداری کنند، مرحله اول آسیب‌های کبدی در هپاتیت الکلی معمولا برگشت‌پذیر هستند اما خطر پیشرفت بیش‌تر این بیماری و بروز عوارض بیش‌تر با ادامه نوشیدن الکل افزایش می‌یابد. یک مصرف کننده شدید، فردی است که در روز بیش از 30 گرم (برای مردان) یا بیش از 20 گرم (برای زنان) الکل در روز مصرف می‌کند. بیش‌ترین احتمال پیشرفت هپاتیت الکلی در فقط 10 تا 35 فرد از هر 100 فرد مصرف کننده شدید که دارای شواهدی از چربی بیش از حد در کبد هستند، وجود خواهد داشت. با گذشت زمان، هپاتیت الکلی منجر به فیبروز کبدی (زخم کبد) یا سیروز کبدی همراه با عوارض (خونریزی، عفونت، سرطان کبد و غیره) خواهد شد.
گلوکوکورتیکواستروییدها دارای تاثیرات ضد-التهابی هستند (تسکین درد، تورم (ادم)، تب). این داروها برای افراد مبتلا به هپاتیت الکلی، به منظور ترمیم آسیب کبد آنها تجویز می‌شود. با این حال، مزایا و آسیب‌های گلوکوکورتیکواستروئیدها در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (مطالعاتی که در آن افراد به صورت تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌گیرند) به خوبی مورد مطالعه قرار نگرفت و بنابراین این موضوع که دارو می‌تواند در اعمال بالینی برای افراد مبتلا به بیماری کبد الکلی مورد استفاده قرار گیرد یا خیر، نامطمئن است.
تاریخ جست‌وجو
تاریخ آخرین جست‌وجو 18 ژانویه 2019 بود.
ویژگی‌های مطالعه
شانزده کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، گلوکوکورتیکواستروئیدها را با دارونما یا عدم مداخله در افراد مبتلا به هپاتیت الکلی مقایسه کردند. پانزده کارآزمایی، داده‌هایی را برای تجزیهوتحلیل ارائه کردند (927 شرکت‌کننده گلوکوکورتیکواستروئید و 934 شرکت‌کننده دارونما یا عدم مداخله دریافت کردند). گلوکوکورتیکواستروئیدها به صورت خوراکی یا تزریقی با میانه زمانی 28 روز (بین 3 روز تا 12 هفته) تجویز شدند. شرکت‌کنندگان کارآزمایی بین 25 تا 70 ساله بودند، 65% مرد بودند، و در مراحل مختلفی از بیماری کبدی الکلی قرار داشتند. شرکت‌کنندگان کارآزمایی تا زمان ترخیص از بیمارستان یا تا زمان مرگ (میانه 63 روز)، یا حداقل به مدت یک سال پیگیری شدند. همه کارآزمایی‌ها، پیگیری شرکت‌کنندگان را گزارش نکردند. این کارآزمایی‌ها در فرانسه، هند، انگلستان، و ایالات متحده انجام شد. دو کارآزمایی، پنتوکسیفیلین (pentoxifylline) (دارویی که در بیماری‌های عروق خونی استفاده می‌شود) را در هر دو گروه مداخله گلوکوکورتیکواستروئیدها و دارونما تجویز کردند.
منابع مالی
بر اساس اطلاعاتی که از گزارش‌های منتشر شده کارآزمایی گردآوری کردیم، به نظر می‌رسد تنها یکی از کارآزمایی‌ها از صنعت حمایت مالی دریافت نکرده است و 15 کارآزمایی باقیمانده گزارش شفافی ارائه نکردند که تا حدی یا کاملا توسط صنعت حمایت شده‌اند.
قابلیت اطمینان شواهد
قابلیت اطمینان کلی شواهد برای کیفیت زندگی مرتبط با سلامت پائین و برای مرگ‌ومیر به هرعلتی تا سه ماه پس از ورود به کارآزمایی؛ عوارض جانبی جدی در طول درمان؛ مرگ‌ومیر مربوط به کبد تا سه ماه پس از ورود به کارآزمایی؛ تعداد شرکت‌کنندگان با هر عارضه حداکثر تا سه ماه پس از ورود به کارآزمایی، و تعداد شرکت‌کنندگان با عوارض جانبی غیر-جدی تا سه ماه پیگیری پس از پایان درمان بسیار پائین بود. همه کارآزمایی‌ها به جز یکی در معرض خطر بالای کلی سوگیری بودند، که به این معنی است که امکان ارائه نتیجه‌گیری‌های غلط، اغراق در مزایا، یا ناچیز شمردن آسیب‌های ناشی از گلوکوکورتیکواستروئیدها، به دلیل روش انجام کارآزمایی‌ها و تجزیهوتحلیل آنها وجود دارد.
نتایج کلیدی
ما نمی‌توانستیم تعیین کنیم که گلوکوکورتیکواستروئیدها روی افراد مبتلا به بیماری کبدی الکلی تاثیر مثبت دارند یا منفی. با وجود داده‌های موجود در مورد پیامدهایی که شامل مورتالیتی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و عوارض جدی بود، ما عمدتا قادر به نتیجه‌گیری قاطع نبودیم زیرا داده‌های موجود هنوز برای تولید نتایج قوی کافی نبودند، کارآزمایی‌ها کوچک بودند و شرکت‌کنندگان از نظر شدت بیماری متفاوت بودند. بنابراین، ما به نتیجه‌گیری‌های خود اعتماد بسیار کمی داریم.
ما در مورد تخمین اثرگذاری از عدم تفاوت بین گلوکوکورتیکوستروئیدها و دارونما یا عدم مداخله بر مورتالیتی به هر علتی و حوادث جانبی جدی در طول درمان بسیار نامطمئن هستیم زیرا قطعیت شواهد بسیار پائین و برای کیفیت زندگی مرتبط با سلامت پائین بودند. با توجه به گزارش‌دهی ناکافی، ما نمی‌توانیم افزایش حوادث جانبی را نادیده بگیریم. از آنجا که CIها گسترده بودند، ما نمی‌توانیم مزایا یا آسیب‌های قابل توجه گلوکوکورتیکواستروئیدها را منتفی بدانیم. بنابراین، ما نیاز به کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده و کنترل شده با دارونما داریم، که مطابق با دستورالعمل‌های SPIRIT طراحی شده و مطابق با دستورالعمل‌های CONSORT گزارش دهند. کارآزمایی‌های آینده باید داده‌های مجزای شخصی‌سازی‌نشده شرکت‌کنندگان را گزارش دهند، به‌طوری که بتوان برای داده‌های مناسب مجزای شرکت‌کنندگان در مورد تاثیرات گلوکوکورتیکواستروئیدها در زیر گروه‌ها متاآنالیز انجام داد.
هپاتیت الکلی (alcoholic hepatitis) نوعی از بیماری کبدی الکلی است، که با استئاتوز (steatosis)، نکروز التهابی (necroinflammatory)، فیبروز و عوارضی برای کبد شناخته می‌شود. به‌طور معمول، افراد بین 40 و 50 ساله به هپاتیت الکلی مبتلا می‌شوند. اگر افراد از نوشیدن الکل پرهیز کنند، هپاتیت الکلی می‌تواند برطرف شود، اما خطر مرگ‌ومیر بستگی به شدت آسیب کبدی و پرهیز از مصرف الکل دارد. گلوکوکورتیکواستروئیدها (glucocorticosteroids) به‌طور گسترده در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده مورد مطالعه قرار گرفتند تا مزایا و آسیب‌های آنها ارزیابی شود. با این حال، نتایج به دست آمده متناقض بودند.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های گلوکوکورتیکواستروئیدها در افراد مبتلا به هپاتیت الکلی.
ما کارآزمایی‌ها را از طریق جست‌وجوهای الکترونیکی در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین (Cochrane Hepato-Biliary; CHB)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS و Science Citation Index Expanded شناسایی کردیم. برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام یا منتشر نشده به جست‌وجو در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی و منابع شرکت‌های دارویی پرداختیم. هم‌چنین فهرست منابع مطالعات بازیابی شده را از نظر گذراندیم. آخرین جست‌وجو در 18 ژانویه 2019 بود.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده که به ارزیابی گلوکوکورتیکوستروئیدها در برابر دارونما (placebo) یا عدم مداخله در افراد مبتلا به هپاتیت الکلی بدون توجه به سال، زبان انتشار یا فرمت آن پرداختند. کارآزمایی‌هایی را در نظر گرفتیم که شامل شرکت‌کنندگان بزرگسال مبتلا به هپاتیت الکلی بودند و می‌توانستند از طریق معیارهای تشخیصی بالینی یا بیوشیمیایی یا هر دوی آنها انجام شوند. هپاتیت الکلی را به صورت خفیف (نمره Maddrey کم‌تر از 32) و شدید (نمره 32 یا بیش‌تر در Maddrey) تعریف کردیم. در صورت مشابه بودن مداخلات، ما اجازه اجرای مداخلات هم‌زمان را در گروه‌های کارآزمایی دادیم.
ما روش‌شناسی کاکرین را دنبال کردیم، برای انجام متاآنالیزها از Review Manager 5 استفاده کردیم. نتایج پیامدهای دو-حالتی را با محاسبه خطرات نسبی (RR) و پیامدهای پیوسته را با محاسبه تفاوت میانگین (MD) با 95% فاصله اطمینان (CI) ارائه کردیم. متاآنالیز را هم با استفاده از مدل اثر ثابت و هم مدل اثرات تصادفی انجام دادیم. هرگاه اختلاف قابل توجهی در نتایج وجود داشت، ما تخمین نقطه‌ای محافظه‌کارانه‌تر این دو مدل را گزارش کردیم. مقدار P value معادل 0.01 یا کم‌تر، دو-دامنه را دارای اهمیت آماری در نظر گرفتیم، اگر اطلاعات حجم نمونه برای سه پیامد اولیه ما (مورتالیتی به هر علتی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و حوادث جانبی جدی در طول درمان) به اندازه مورد نیاز رسیده باشند و تصمیم‌گیری آزمون‌های تعقیبی (post hoc) ما شامل تجزیهوتحلیل مورتالیتی در نقاط زمانی بیشتری باشد. ما ناهمگونی را با استفاده از آماره I² ارائه دادیم. اگر انجام‌دهندگان کارآزمایی‌ها برای دست یابی به داده‌های ازدست‌رفته از آنالیز قصد درمان (intention-to-treat) استفاده کرده بودند، ما از این داده‌ها در تجزیهوتحلیل اولیه خود استفاده کردیم؛ در غیر این صورت، از داده‌های موجود استفاده کردیم. خطر سوگیری (bias) کارآزمایی‌ها را با استفاده از حوزه‌های خطر سوگیری و قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
شانزده کارآزمایی معیارهای ورود ما را داشتند. تمام کارآزمایی‌ها به جز یک مورد در معرض خطر بالای سوگیری کلی قرار داشتند. پانزده کارآزمایی (یک مورد از آنها چکیده بود)، داده‌های لازم را برای تجزیهوتحلیل ارائه کردند (927 شرکت‌کننده گلوکورتیکواستروئیدها و 934 شرکت‌کننده دارونما یا عدم مداخله دریافت کردند). میانه زمانی تجویز گلوکوکورتیکواستروئیدها 28 روز (از 3 روز تا 12 هفته متغیر بود) و به صورت خوراکی یا وریدی بود. شرکت‌کنندگان 25 تا 70 ساله بودند، در مراحل مختلف بیماری کبد الکلی قرار داشتند، و 65% مرد بودند. پیگیری شرکت‌کنندگان کارآزمایی، هنگامی که گزارش شد، تا لحظه ترخیص از بیمارستان، تا زمان مرگ (میانه 63 روز) یا به مدت حداقل یک سال بود. هیچ شواهدی از تاثیر گلوکوکورتیکواستروئیدها بر مورتالیتی به هر علتی تا سه ماه پس از تصادفی‌سازی (RR اثرات تصادفی: 0.90؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.15؛ 1861 شرکت‌کننده؛ 15 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) یا کیفیت زندگی مرتبط با سلامت تا سه ماه که با مقیاس ۵-بعدی - ۳-سطحی مقیاس کیفیت زندگی اروپایی (European Quality of Life - 5 Dimensions-3 Levels scale) اندازه‌گیری شده، وجود نداشت (MD: -0.04 نقطه؛ 95% CI؛ 0.11- تا 0.03؛ 377 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ شواهدی مبنی بر تاثیر بر وقوع حوادث جانبی جدی در طول درمان (RR اثرات تصادفی: 1.05؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.29؛ 1861 شرکت‌کننده؛ 15 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ مورتالیتی مرتبط با کبد تا سه ماه پس از تصادفی‌سازی (RR اثرات تصادفی: 0.89؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.14؛ 1861 شرکت‌کننده؛ 15 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، تعداد شرکت‌کنندگان با هرگونه عوارض تا سه ماه پس از تصادفی‌سازی (RR اثرات تصادفی: 1.04؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.27؛ 1861 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و تعداد شرکت‌کنندگان با حوادث جانبی غیر-جدی تا سه ماه پیگیری پس از پایان درمان (RR اثرات تصادفی: 1.99؛ 95% CI؛ 0.72 تا 5.48؛ 160 شرکت‌کننده؛ 4 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) وجود نداشت. بر اساس اطلاعاتی که از گزارش‌های منتشر شده کارآزمایی گردآوری کردیم، به نظر می‌رسد تنها یکی از کارآزمایی‌ها از صنعت حمایت مالی دریافت نکرده است و 15 کارآزمایی باقیمانده گزارش شفافی ارائه نکردند که تا حدی یا کاملا توسط صنعت حمایت شده‌اند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.