¿Cuál es el problema?
En aproximadamente el 0,4% de los embarazos, el feto sufre un crecimiento deficiente porque la placenta es incapaz de proporcionarle una nutrición adecuada. Estos fetos corren un alto riesgo de morir en el útero debido al escaso suministro de nutrientes y oxígeno. Por ello, los médicos suelen inducir el parto antes de que el embarazo llegue a término, para poder alimentarlos fuera del útero. Pero estos nacimientos precoces implican que los recién nacidos son prematuros y de muy bajo peso. Por ello, estos recién nacidos corren el riesgo de sufrir graves problemas de salud en los primeros meses de vida y a largo plazo. El objetivo de esta revisión Cochrane fue averiguar si los medicamentos que afectan la vía del óxido nítrico (p. ej. sildenafil, tadalafil, L-arginina y nitroglicerina) podrían mejorar los desenlaces de estos bebés. Solo se estudiaron los fetos cuya restricción del crecimiento se debía a problemas con la placenta. Se recopilaron y analizaron todos los estudios relevantes para responder esta pregunta.
¿Por qué es esto importante?
Actualmente, no se conoce ningún tratamiento eficaz que mejore la función placentaria, por lo que el parto prematuro es la única opción. Se ha despertado un gran interés por los medicamentos que pudieran mejorar el flujo sanguíneo de la madre a la placenta. El objetivo de este tratamiento es mejorar el funcionamiento de la placenta para propiciar el crecimiento del feto antes de nacer, lo que permitiría a los médicos retrasar el parto y, en última instancia, aumentar sus posibilidades de supervivencia.
¿Qué evidencia se encontró?
El 16 de julio de 2022 se buscaron los estudios publicados y ocho estudios abordan la pregunta de investigación de esta revisión. Se han investigado cuatro medicamentos relevantes diferentes (sildenafil, tadalafil, L-arginina y nitroglicerina). Ninguno de los cuatro medicamentos hizo que sobrevivieran más bebés. Sin embargo, en el caso de tres de los cuatro tratamientos (tadalafil, L-arginina y nitroglicerina), el tratamiento solo se investigó en pequeños grupos de mujeres embarazadas, por lo que es difícil establecer conclusiones firmes.
Citrato de sildenafil comparado con placebo o ningún tratamiento (cinco estudios, 516 mujeres)
Cinco estudios (Canadá, Australia y Nueva Zelanda, Países Bajos, Reino Unido y Brasil) incluyeron 516 embarazadas con restricción del crecimiento fetal.
El sildenafil comparado con placebo o ningún tratamiento probablemente no suponga diferencias en la incidencia de mortalidad por todas las causas, mortalidad fetal ni mortalidad neonatal.
Tadalafil comparado con placebo o ningún tratamiento (un estudio, 87 mujeres)
Un estudio (Japón) incluyó 87 embarazadas con restricción del crecimiento fetal.
Probablemente, el tadalafil no influye en la incidencia de mortalidad por todas las causas, mortalidad fetal ni mortalidad neonatal.
L-Arginina comparada con placebo o ningún tratamiento (un estudio, 43 mujeres)
Un estudio (Francia) incluyó 43 embarazadas con restricción del crecimiento fetal. Este estudio no evaluó los desenlaces principales de esta revisión.
Nitroglicerina comparada con placebo o ningún tratamiento (un estudio, 23 mujeres)
Un estudio (Brasil) incluyó 43 mujeres embarazadas con restricción del crecimiento fetal.
El efecto sobre los desenlaces principales no es estimable, ya que no hubo mortalidad fetal ni neonatal en las mujeres que participaron en ambos grupos de intervención.
Citrato de sildenafil comparado con nitroglicerina (un estudio, 23 mujeres)
Un estudio (Brasil) incluyó 23 embarazadas con restricción del crecimiento fetal.
El efecto sobre los desenlaces principales no es estimable, ya que no hubo mortalidad fetal ni neonatal en las mujeres que participaron en ambos grupos de intervención.
¿Qué significa esto?
En relación a los medicamentos que se han investigado, es probable que el sildenafil no aumente las probabilidades de supervivencia (salud) a corto plazo de los bebés que sufren retraso del crecimiento durante el embarazo. Para el tadalafil, la L-arginina y la nitroglicerina no hay datos suficientes con los que poder formarse una opinión. En el caso del sildenafil existe seguridad moderada de que es así, pero en el caso de los demás tratamientos se necesitan más estudios que proporcionen información suficiente para responder a esta pregunta. Además, ninguno de los estudios informó sobre los efectos a largo plazo de estos medicamentos, información realmente importante que hay que conocer.
Las intervenciones que afectan a la vía del óxido nítrico probablemente no parecen influir en la mortalidad por todas las causas (fetal y neonatal) en mujeres embarazadas con un feto con RCF, aunque se necesita más evidencia. La certeza de esta evidencia es moderada para el sildenafil y baja para el tadalafil y la nitroglicerina.
En cuanto al sildenafil, se dispone de suficientes datos procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, pero con un escaso número de participantes. Por lo tanto, la certeza de la evidencia es moderada. Para las otras intervenciones investigadas en esta revisión no hay datos suficientes, lo que significa que no se sabe si estas intervenciones mejoran los desenlaces perinatales y maternos en las mujeres embarazadas con RCF.
La restricción del crecimiento fetal (RCF) es un trastorno relacionado con el crecimiento del feto en el útero. Una de las causas de la RCF es la insuficiencia placentaria. La RCF grave de aparición precoz con < 32 semanas de gestación se produce en el 0,4% de los embarazos. Este fenotipo extremo se asocia a un alto riesgo de muerte fetal, mortalidad neonatal y morbilidad neonatal. En la actualidad, no existe un tratamiento causal, y el manejo se centra en el parto prematuro indicado para prevenir la muerte fetal. Ha aumentado el interés por las intervenciones destinadas a mejorar la función placentaria mediante la administración de agentes farmacológicos que afectan la vía del óxido nítrico y causan vasodilatación.
El objetivo de esta revisión sistemática y metanálisis de datos agrupados es evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de las intervenciones que afectan la vía del óxido nítrico en comparación con placebo, ningún tratamiento, o diferentes fármacos que afectan esta vía entre sí, en mujeres embarazadas con RCF grave de aparición temprana.
Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth), en ClinicalTrials.gov , en la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos ( ICTRP ) de la OMS (16 de julio de 2022) y en las listas de referencias de los estudios identificados.
Se consideraron para inclusión en esta revisión todas las comparaciones controladas aleatorizadas de intervenciones que afectan la vía del óxido nítrico con placebo, ningún tratamiento u otro fármaco que afecte esta vía en mujeres embarazadas con RCF grave de origen placentario y aparición temprana.
Para la obtención y el análisis de los datos se utilizaron los métodos estándar del Grupo Cochrane de Embarazo y parto.
En esta revisión se incluyó un total de ocho estudios (679 mujeres) y todos contribuyeron a los datos y al análisis. Los estudios identificados informan sobre cinco comparaciones diferentes: sildenafil comparado con placebo o ningún tratamiento, tadalafil comparado con placebo o ningún tratamiento, L-arginina comparada con placebo o ningún tratamiento, nitroglicerina comparada con placebo o ningún tratamiento y sildenafil comparado con nitroglicerina.
El riesgo de sesgo de los estudios incluidos se consideró bajo o incierto. En dos estudios la intervención no estaba cegada. La certeza de la evidencia para los desenlaces principales se consideró moderada para la intervención con sildenafil y baja para tadalafil y nitroglicerina (debido al escaso número de participantes y al bajo número de eventos). No se informaron los desenlaces principales de la intervención con L-arginina.
Citrato de sildenafil comparado con placebo o ningún tratamiento (cinco estudios, 516 mujeres)
Se incluyeron cinco estudios (Canadá, Australia y Nueva Zelanda, Países Bajos, Reino Unido y Brasil) en los que participaron 516 mujeres embarazadas con RCF. La certeza de la evidencia se consideró moderada.
En comparación con placebo o ningún tratamiento, el sildenafil probablemente tiene poco o ningún efecto sobre la mortalidad por todas las causas (razón de riesgos [RR] 1,01; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,80 a 1,27; cinco estudios, 516 mujeres); podría reducir la mortalidad fetal (RR 0,82; IC del 95%: 0,60 a 1,12; cinco estudios, 516 mujeres), y aumentar la mortalidad neonatal (RR 1,45; IC del 95%: 0,90 a 2,33, cinco estudios, 397 mujeres), aunque los resultados son inciertos para la mortalidad fetal y neonatal, ya que los intervalos de confianza del 95% son amplios y cruzan la línea de ningún efecto.
Tadalafil comparado con placebo o ningún tratamiento (un estudio, 87 mujeres)
Se incluyó un estudio (Japón) en el que participaron 87 mujeres embarazadas con RCF. La certeza de la evidencia se consideró baja.
En comparación con placebo o ningún tratamiento, el tadalafil podría tener poco o ningún efecto sobre la mortalidad por todas las causas (razón de riesgos 0,20; IC del 95%: 0,02 a 1,60; un estudio, 87 mujeres); la mortalidad fetal (RR 0,11; IC del 95%: 0,01 a 1,96; un estudio, 87 mujeres); y la mortalidad neonatal (RR 0,89; IC del 95%: 0,06 a 13,70; un estudio, 83 mujeres).
L-Arginina comparada con placebo o ningún tratamiento (un estudio, 43 mujeres)
Se incluyó un estudio (Francia) en el que participaron 43 mujeres embarazadas con RCF. Este estudio no evaluó los desenlaces principales de esta revisión.
Nitroglicerina comparada con placebo o ningún tratamiento (un estudio, 23 mujeres)
Se incluyó un estudio (Brasil) en el que participaron 23 mujeres embarazadas con RCF. La certeza de la evidencia se consideró baja. El efecto sobre los desenlaces principales no es estimable debido a la falta de eventos en las mujeres que participaron en ambos grupos.
Citrato de sildenafil comparado con nitroglicerina (un estudio, 23 mujeres)
Se incluyó un estudio (Brasil) en el que participaron 23 mujeres embarazadas con RCF. La certeza de la evidencia se consideró baja.
El efecto sobre los desenlaces principales no es estimable debido a la falta de eventos en las mujeres que participaron en ambos grupos.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.