Varias combinaciones de fármacos de bortezomib, lenalidomida y talidomida para el tratamiento inicial de pacientes adultos con mieloma múltiple no aptos para trasplante

Antecedentes

El mieloma múltiple es un tipo de cáncer de la sangre. Representa aproximadamente el 2% de todos los cánceres y todavía se considera incurable. En los pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado (MMRD), que no son adecuados para un procedimiento en el que las células sanguíneas dañadas son reemplazadas por células sanas (trasplante de células madre), el tratamiento suele ser una combinación de múltiples fármacos con bortezomib, lenalidomida o talidomida, más melfalán y prednisolona (MP) o dexametasona (D). Para el tratamiento inicial contra el mieloma se han autorizado combinaciones de múltiples fármacos; sin embargo, el acceso a estos fármacos es limitado en muchos países de todo el mundo.

Objetivo de la revisión

Comparar los efectos beneficiosos y perjudiciales de fármacos contra el mieloma seleccionados (bortezomib [V], lenalidomida [R], talidomida [T]) para la MMRD inadecuada para trasplante.

Características de los estudios

Se realizaron búsquedas en bases de datos médicas y registros de ensayos seleccionados hasta el 14 de febrero de 2019. Se incluyeron los estudios que compararon múltiples combinaciones de fármacos con V, R y T para el tratamiento de los pacientes con MMRD no aptos para un trasplante de células madre. Se diferenció entre la duración fija del tratamiento y el tratamiento continuo. El tratamiento fijo es un número predeterminado de ciclos, mientras que el tratamiento continuo se administra hasta que la enfermedad empeora, el paciente encuentra que el fármaco es difícil de tolerar o cuando el tratamiento se administra durante un período prolongado. Los tratamientos continuos se indican con una"c".

Resultados clave

Se identificaron 25 estudios con 11 403 pacientes adultos con MMRD no aptos para trasplante y se compararon 21 regímenes de tratamiento diferentes.

Supervivencia

Los pacientes que recibieron tratamiento estándar, MP, vivían un promedio de 35 meses. Los pacientes tratados con RD, TMP y VRDc probablemente viven mucho más tiempo (certeza moderada). El tratamiento con VMP también puede dar lugar a una supervivencia mucho más prolongada, en comparación con la MP (certeza baja). Los pacientes tratados con RD vivieron 20,4 meses adicionales; con TMP 11,6 meses adicionales; con VRDc 36,2 meses adicionales y con VMP 14,9 meses adicionales.

Efectos perjudiciales

Como promedio, el 0,9% (nueve de 1000) de los pacientes tratados con MP presentaron daño a los nervios periféricos (polineuropatías). La evidencia no fue concluyente sobre si el tratamiento con RD disminuye el riesgo de desarrollar una polineuropatía, en comparación con la MP. El riesgo estimado de polineuropatías con RD fue del 0,5%. El tratamiento con TMP y VMP probablemente aumenta el riesgo de presentar polineuropatías en comparación con la MP (certeza moderada). El riesgo estimado con TMP fue del 4,0% y con VMP del 79,4%. Ningún estudio de tratamiento con VRDc proporcionó el número de participantes con polineuropatías graves.

Como promedio, el 36,1% (361 de 1000) de los pacientes con tratamiento con MP presentaron al menos un evento adverso grave (EAG). VMP probablemente aumenta la proporción de participantes con EAG en comparación con MP hasta el 46,2% (certeza moderada).

Como promedio, el 9,2% (92 de 1000) de los pacientes tratados con MP suspenden el tratamiento debido a eventos adversos (EA). El tratamiento con RD, TMP y VRDc da lugar a una proporción mucho mayor de pacientes que interrumpen el tratamiento debido a los EA que con MP (certeza alta). El riesgo de interrumpir el tratamiento con RD es del 38,5%; con TMP del 37,7% y con VRDc del 82,1%. El tratamiento con VMP probablemente aumenta el riesgo de interrumpir el tratamiento debido a los EA en comparación con MP (9,75%, certeza moderada).

Calidad de vida

La calidad de vida (CdV) se informó en cuatro estudios para siete tratamientos diferentes y se midió con cuatro herramientas diferentes. La evaluación y el informe difirieron entre los estudios y no fue posible realizar un metanálisis. Sin embargo, todos los estudios informaron una mejoría en la CdV después de que se iniciara el tratamiento contra el mieloma para todos los tratamientos evaluados.

Conclusiones

VRDc mostró los mayores efectos beneficiosos en la supervivencia general (SG), en comparación con MP. RD y TMP también mejoraron la SG en comparación con MP. Sin embargo, estas combinaciones de fármacos también dieron lugar a más eventos adversos en comparación con MP y provocaron que más pacientes interrumpieran el tratamiento. Se necesitan más ensayos que examinen de manera cuidadosa los efectos perjudiciales y la calidad de vida.

Conclusiones de los autores: 

Sobre la base de las cuatro comparaciones de interés predeterminadas, el tratamiento continuo con VRD tuvo el mayor efecto beneficioso sobre la supervivencia en comparación con MP, mientras que es probable que RD y TMP también aumenten la supervivencia de forma considerable. Sin embargo, las combinaciones de tratamiento con V, R y T también aumentan de manera significativa la incidencia de EA y dan lugar a un mayor riesgo de interrupción del tratamiento. Es posible que la mejor forma de analizar los perfiles de efectividad y de seguridad sea a través de otros ensayos aleatorizados de comparación directa. Los ensayos adicionales se deben centrar en el informe consistente de los resultados de seguridad y deben utilizar un instrumento estandarizado para evaluar la calidad de vida con el objetivo de garantizar la comparabilidad de las combinaciones de tratamiento.

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Antecedentes: 

El mieloma múltiple es una neoplasia hematológica maligna de la médula ósea que representa aproximadamente el 2% de los cánceres. El tratamiento de primera línea para los pacientes no aptos para trasplante consiste en combinaciones de múltiples fármacos con bortezomib (V), lenalidomida (R) o talidomida (T). Sin embargo, el acceso a estos medicamentos es limitado en muchos países de todo el mundo.

Objetivos: 

Evaluar y comparar la efectividad y la seguridad de combinaciones de múltiples fármacos con V, R y T para pacientes adultos con mieloma múltiple recién diagnosticado no aptos para trasplante e informar una solicitud para la inclusión de estos fármacos en la lista de fármacos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Métodos de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en CENTRAL y MEDLINE, resúmenes de congresos y registros de estudios el 14 de febrero de 2019 para obtener ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararan combinaciones de múltiples fármacos con V, R y T para pacientes adultos con mieloma múltiple recién diagnosticado no aptos para trasplante.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ECA que compararon tratamientos combinados con V, R y T, más melfalán y prednisona (MP) o dexametasona (D) para el tratamiento de primera línea de los pacientes adultos con mieloma múltiple no aptos para trasplante. Se excluyeron los ensayos que incluyeron pacientes adultos con enfermedad recidivante o refractaria, los ensayos que compararon tratamientos farmacológicos con otros tipos de tratamiento y los ensayos que incluyeron nuevos agentes de segunda generación.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de los ensayos incluidos. Como medidas del efecto se utilizaron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) para la supervivencia general (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) y los riesgos relativos (RR) para los eventos adversos. Un CRI o RR < 1 indica una ventaja de la intervención en comparación con el comparador principal MP. Cuando estuvo disponible, se extrajeron datos de la calidad de vida (CdV) (puntuaciones de cuestionarios estandarizados). Los resultados citados son del metanálisis en red (MAR) a menos que se indique lo contrario.

Resultados principales: 

Se incluyeron 25 estudios (148 referencias) con 11 403 participantes y 21 regímenes de tratamiento. Los tratamientos se diferenciaron entre duración restringida del tratamiento (tratamiento con una cantidad predeterminada de ciclos) y tratamiento continuo (tratamiento administrado hasta la progresión de la enfermedad, hasta que el paciente se vuelva intolerante al fármaco o tratamiento administrado durante un período prolongado). Los tratamientos continuos se indican con una"c". El riesgo de sesgo generalmente fue alto en todos los estudios debido al diseño abierto.

Supervivencia general (SG)

La evidencia indica que el tratamiento con RD (CRI 0,63 [intervalo de confianza (IC] del 95%: 0,40 a 0,99], mediana de la SG 55,2 meses [35,2 a 87,0]); TMP (CRI 0,75 [IC del 95%: 0,58 a 0,97], mediana de la SG: 46,4 meses [35,9 a 60,0]) y VRDc (CRI 0,49 [IC del 95%: 0,26 a 0,92], mediana de la SG 71,0 meses [37,8 a 133,8]) probablemente aumenta la supervivencia en comparación con la mediana de la SG informada de 34,8 meses con MP (certeza moderada). El tratamiento con VMP puede dar lugar a un gran aumento de la SG en comparación con MP (CRI 0,70 [IC del 95%: 0,45 a 1,07], mediana de la SG 49,7 meses [32,5 a 77,3]), certeza baja).

Supervivencia libre de progresión (SLP)

El tratamiento con RD (CRI 0,65 [IC del 95%: 0,44 a 0,96], mediana de la SLP: 24,9 meses [16,9 a 36,8]); TMP (CRI 0,63 [IC del 95%: 0,50 a 0,78], mediana de la SLP: 25,7 meses [20,8 a 32,4]); VMP (CRI 0,56 [IC del 95%: 0,35 a 0,90], mediana de la SLP: 28,9 meses [18,0 a 46,3]) y VRDc (CRI 0,34 [IC del 95%: 0,20 a 0,58], mediana de la SLP: 47,6 meses [27,9 a 81,0]) puede dar lugar a un gran aumento de la SLP (certeza baja) en comparación con MP (mediana de la SLP informada): 16,2 meses).

Eventos adversos

El riesgo de polineuropatías puede ser menor con RD en comparación con el tratamiento con MP (RR 0,57 [IC del 95%: 0,16 a 1,99], riesgo con RD: 0,5% [0,1 a 1,8], riesgo medio informado para MP: 0,9% [diez de 1074 pacientes afectados], certeza baja). Sin embargo, los IC también son compatibles con ninguna diferencia o con un aumento de las neuropatías. El tratamiento con TMP (RR 4,44 [C del 95%: 1,77 a 11,11], riesgo: 4,0% [1,6 a 10,0]) y VMP (RR 88,22 [IC del 95%: 5,36 a 1451,11], riesgo: 79,4% [4,8 a 1306,0]) probablemente da lugar a un gran aumento de las polineuropatías en comparación con MP (certeza moderada). Ningún estudio informó la cantidad de participantes con polineuropatías de grado ≥ 3 con el tratamiento con VRDc.

VMP probablemente aumenta la proporción de participantes con eventos adversos graves (EAG) en comparación con MP (RR 1,28 [IC del 95%: 1,06 a 1,54], riesgo con VMP: 46,2% [38,3 a 55,6], riesgo medio con MP: 36,1% [177 de 490 pacientes afectados], certeza moderada). RD, TMP y VRDc no estaban conectados a MP en la red y el riesgo de EAG no se pudo comparar.

El tratamiento con RD (RR 4,18 [IC del 95%: 2,13 a 8,20], riesgo según el MAR: 38,5% [19,6 a 75,4]) y TMP (RR 4,10 [IC del 95%: 2,40 a 7,01], riesgo: 37,7% [22,1 a 64,5]) da lugar a un gran aumento de los retiros del ensayo debido a eventos adversos (certeza alta) en comparación con MP (riesgo medio informado): 9,2% [77 de 837 pacientes se retiraron]). Es probable que el riesgo aumente ligeramente con VMP (RR 1,06 [IC del 95%: 0,63 a 1,81], riesgo: 9,75% [5,8 a 16,7], certeza moderada), mientras que aumenta mucho con VRDc (RR 8,92 [IC del 95%: 3,82 a 20,84], riesgo: 82,1% [35,1 a 191,7], certeza alta) en comparación con MP.

Calidad de vida

La CdV se informó en cuatro estudios para siete regímenes de tratamiento diferentes (MP, MPc, RD, RMP, RMP, RMPc, TMP, TMPc) y se midió con cuatro herramientas diferentes. La evaluación y el informe difirieron entre los estudios y no fue posible realizar un metanálisis. Sin embargo, todos los estudios informaron una mejoría de la CdV después del inicio del tratamiento contra el mieloma con todos los regímenes de tratamiento evaluados.

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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