Ustekinumab y briakinumab para el tratamiento de la enfermedad de Crohn inactiva

¿Qué es la enfermedad de Crohn?

La enfermedad de Crohn es una enfermedad intestinal inflamatoria de largo plazo (crónica) que puede afectar cualquier parte del aparato digestivo, desde la boca al ano. Los síntomas habituales incluyen dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso. Por lo general, la enfermedad de Crohn se controla con tratamientos médicos y quirúrgicos. Cuando un paciente con enfermedad de Crohn presenta síntomas, la enfermedad es «activa». Cuando los síntomas de la enfermedad de Crohn desaparecen, se dice que la enfermedad está en remisión.

¿Qué son el ustekinumab y el briakinumab?

El ustekinumab y el briakinumab son medicamentos biológicos que inhiben el sistema inmunológico y reducen la inflamación asociada con la enfermedad de Crohn. Se pueden inyectar debajo de la piel con una jeringa (subcutánea) o directamente en una vena (intravenosa). Muchos pacientes con enfermedad de Crohn fracasan con el tratamiento convencional con corticosteroides o con productos biológicos (p.ej. infliximab) o presentan efectos secundarios significativos. Un medicamento como el ustekinumab puede ser una alternativa efectiva para estos pacientes.

¿Qué examinó la investigación?

Los investigadores analizaron si el ustekinumab o el briakinumab ayudan a mantener la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn y si estos medicamentos tienen efectos perjudiciales (efectos secundarios). Los investigadores buscaron en la literatura médica hasta el 17 de septiembre 2019.

¿Qué encontraron los investigadores?

Los investigadores identificaron tres estudios (646 participantes) que compararon el ustekinumab (2 estudios, 542 participantes) o el briakinumab (1 estudio, 104 participantes) con un placebo (un medicamento falso). El efecto del tratamiento con ustekinumab se examinó en un estudio después de 22 semanas y en otro estudio después de 44 semanas. El estudio de briakinumab examinó el efecto del tratamiento después de 24 semanas. Todos los estudios tuvieron una calidad metodológica elevada.

La evidencia de certeza moderada indica que el ustekinumab es más efectivo que el placebo para mantener la remisión y reducir los síntomas de la enfermedad de Crohn a las 22 y 44 semanas. Las tasas de efectos secundarios (ustekinumab: 80%; placebo: 84%) y de efectos secundarios graves (ustekinumab: 11%; placebo: 16%) fueron inferiores en los participantes con ustekinumab que en los participantes con placebo. La evidencia de certeza alta indica que no hay un mayor riesgo de efectos secundarios con el uso de ustekinumab en comparación con placebo. Los efectos secundarios informados con frecuencia fueron: infecciones, reacciones en el sitio de la inyección, evento de la enfermedad de Crohn (p.ej. empeoramiento de la enfermedad), dolor abdominal, náuseas, artralgia (p.ej. dolor en las articulaciones) y cefalea. La evidencia de certeza moderada indica que no hay un mayor riesgo de efectos secundarios graves con el uso de ustekinumab en comparación con placebo. Los efectos secundarios graves fueron: infecciones graves, neoplasia maligna (es decir, un tumor canceroso) y el carcinoma de células basales (es decir, cáncer de piel). En un estudio, se retiraron más participantes del grupo de ustekinumab (7%) debido a un efecto secundario en comparación con el grupo de placebo (1%). Sin embargo, la certeza de la evidencia fue baja. El efecto secundario más común que llevó al retiro del estudio fue el empeoramiento de la enfermedad de Crohn.

El 51% (32/63) de los participantes que recibieron briakinumab tuvieron recaídas a las 24 semanas en comparación con el 61% (22/36) de los participantes con placebo (evidencia de certeza baja). La proporción de participantes sin reducción de los síntomas de la enfermedad de Crohn a las 24 semanas fue del 33% (21/63) en el grupo que recibió briakinumab en comparación con el 53% (19/36) en el grupo placebo (evidencia de certeza baja). Las tasas de efectos secundarios (briakinumab: 66%; placebo: 64%; evidencia de certeza baja) y el retiro del estudio debido a efectos secundarios (briakinumab: 2%; placebo: 0%; evidencia de certeza baja) fueron comparables en los participantes que recibieron briakinumab y los que recibieron placebo. Los efectos secundarios que se informaron con frecuencia incluyeron: infección del tracto respiratorio superior, náuseas, dolor abdominal, dolor de cabeza y reacción en el sitio de la inyección. La tasa de efectos secundarios graves fue menor en los participantes que recibieron briakinumab (2%) en comparación con los participantes que recibieron placebo (7%) (evidencia de certeza baja). Los efectos secundarios graves incluyeron: obstrucción del intestino delgado, trombosis venosa profunda y dificultad respiratoria.

Conclusiones

La evidencia de certeza moderada indica que es probable que el ustekinumab sea efectivo para el mantenimiento de la remisión clínica y la respuesta en pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave en remisión sin un mayor riesgo de efectos secundarios (evidencia de certeza alta) o efectos secundarios graves (evidencia de certeza moderada). Se requieren estudios adicionales para determinar los beneficios y los daños a largo plazo del tratamiento de mantenimiento con ustekinumab subcutáneo en pacientes con enfermedad de Crohn y también para definir si se debe utilizar solo o en combinación con otros agentes. Las investigaciones futuras que comparen el ustekinumab con otros fármacos biológicos ayudarán a determinar cuándo es más apropiado el tratamiento con ustekinumab para la enfermedad de Crohn. En la actualidad, hay un estudio en curso que compara el ustekinumab con el adalimumab (otro tipo de medicamento biológico). Los fabricantes de briakinumab han interrumpido la producción de este medicamento, por lo que es poco probable que se realicen estudios adicionales.

Conclusiones de los autores: 

La evidencia de certeza moderada indica que es probable que el uso de ustekinumab sea efectivo para el mantenimiento de la remisión clínica y la respuesta en pacientes con EC de moderada a grave en remisión sin un mayor riesgo de eventos adversos (evidencia de certeza alta) o eventos adversos graves (evidencia de certeza moderada) en comparación con el placebo. El efecto del briakinumab sobre el mantenimiento de la remisión clínica y la respuesta en pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave en remisión fue incierto, ya que la certeza de la evidencia fue baja. El efecto del briakinumab sobre los eventos adversos y los eventos adversos graves también fue incierto debido a que la certeza de la evidencia fue baja. Se requieren estudios adicionales para determinar la eficacia y la seguridad a largo plazo del tratamiento subcutáneo de mantenimiento con ustekinumab en pacientes con enfermedad de Crohn y también para confirmar si debe utilizarse solo o en combinación con otros agentes. Las investigaciones futuras que comparen el ustekinumab con otros fármacos biológicos ayudarán a determinar cuándo es más apropiado el tratamiento con ustekinumab en la EC. En la actualidad, hay un estudio en curso que compara el ustekinumab con el adalimumab. Esta revisión se actualizará cuando los resultados de este estudio estén disponibles. Los fabricantes de briakinumab han interrumpido la producción de este medicamento, por lo que es poco probable que se realicen estudios adicionales.

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Antecedentes: 

El ustekinumab (CNTO 12) y el briakinumab (ABT-23) son anticuerpos monoclonales dirigidos a la subunidad p40 estándar de las citoquinas interleucina-12 e interleucina-23 (IL-12/23p40), que están involucradas en la patogenia de la enfermedad de Crohn. Una proporción significativa de pacientes con enfermedad de Crohn fracasan con el tratamiento convencional o con productos biológicos (p.ej. infliximab) o presentan eventos adversos significativos. Los anticuerpos anti-IL-12/23p40 como el ustekinumab pueden ser una alternativa efectiva para estos pacientes.

Objetivos: 

Los objetivos de esta revisión fueron evaluar la eficacia y la seguridad de los anticuerpos anti-IL-12/23p40 para el mantenimiento de la remisión en la EC.

Métodos de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de EII (Cochrane IBD Group), CENTRAL, MEDLINE, Embase y en los registros de ensayos desde su inicio hasta el 17 de septiembre 2019. Se realizaron búsquedas de estudios adicionales en las referencias y en los resúmenes de congresos.

Criterios de selección: 

Se consideraron para su inclusión los ensayos controlados aleatorios en que se compararon los anticuerpos monoclonales contra la IL-12/23p40 con placebo u otro comparador activo en pacientes con EC inactiva.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión examinaron de forma independiente los estudios para la inclusión, extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los estudios mediante la herramienta Cochrane de «Riesgo de sesgo». La medida de resultado primaria fue el fracaso para inducir la remisión clínica, definida como el índice de actividad de enfermedad de Crohn (IAEC) < 150 puntos. Los resultados secundarios incluyeron: el fracaso para mantener la respuesta clínica, los eventos adversos (EA), los eventos adversos graves (EAG) y los retiros debidos a EA. La respuesta clínica se definió como una disminución en la puntuación del IAEC de ≥ 100 puntos de la puntuación inicial. Para cada resultado se calculó el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). Se analizaron todos los datos sobre la base del análisis de intención de tratar. Se utilizaron los criterios GRADE para evaluar la certeza general de la evidencia que apoyan los resultados.

Resultados principales: 

Tres ensayos controlados aleatorizados (646 participantes) cumplieron los criterios de inclusión. Dos ensayos evaluaron la eficacia del ustekinumab (542 participantes) y un estudio evaluó la eficacia del briakinumab (104 participantes). Se evaluaron todos los estudios incluidos como de riesgo de sesgo bajo.

Un estudio (N = 145) comparó el ustekinumab subcutáneo (90 mg) administrado a las ocho y 16 semanas en comparación con el placebo. El 58% (42/72) de los participantes del grupo ustekinumab no lograron mantener la remisión clínica a las 22 semanas en comparación con el 73% (53/73) de los participantes del grupo placebo (RR 0,80; IC del 95%: 0,63 a 1,02; evidencia de certeza moderada). Se observó un fracaso en el mantenimiento de la respuesta clínica a las 22 semanas en el 31% (22/72) de los participantes del grupo ustekinumab en comparación con el 58% (42/73) de los participantes en el grupo placebo (RR 0,53; IC del 95%: 0,36 a 0,79; evidencia de certeza moderada). Un estudio (N = 388) comparó el ustekinumab subcutáneo (90 mg) administrado cada ocho semanas o cada 12 semanas con placebo durante 44 semanas. El 49% (126/257) de los participantes del grupo ustekinumab no lograron mantener la remisión clínica a las 44 semanas en comparación con el 64% (84/131) de los participantes del grupo placebo (RR 0,76; IC del 95%: 0,64 a 0,91; evidencia de certeza moderada). El 41% (106/257) de los participantes en el grupo ustekinumab no lograron mantener la respuesta clínica a las 44 semanas en comparación con el 56% (73/131) de los participantes en el grupo placebo (RR 0,74; IC del 95%: 0,60 a 0,91; evidencia de certeza moderada). El 80% (267/335) de los participantes en el grupo ustekinumab tuvieron un AE en comparación con el 84% (173/206) de los participantes en el grupo placebo (RR 0,94; IC del 95%: 0,87 a 1,03; evidencia de certeza alta). Los eventos adversos que se informaron con frecuencia fueron: infecciones, reacciones en el sitio de la inyección, evento de EC, dolor abdominal, náuseas, artralgia y dolor de cabeza. El 11% de los participantes del grupo ustekinumab presentaron un EAG comparado con el 16% (32/206) de los participantes del grupo placebo (RR 0,74; IC del 95%: 0,48 a 1,15; evidencia de certeza moderada). Los EAG incluyeron infecciones graves, neoplasias malignas y carcinoma de células basales. El 7% (5/73) de los participantes del grupo ustekinumab se retiraron del estudio debido a un EA comparado con el 1% (1/72) de los participantes del grupo placebo (RR 4,93; IC del 95%: 0,59 a 41,18; evidencia de certeza baja). El empeoramiento de la EC fue la razón más común para el retiro debido a un EA.

Un estudio comparó el briakinumab intravenoso (200 mg, 400 mg o 700 mg) administrado en las semanas 12, 16 y 20 con placebo. Se observó un fracaso en el mantenimiento de la remisión clínica a las 24 semanas en el 51% (32/63) de los participantes que recibieron briakinumab en comparación con el 61% (22/36) de los participantes que recibieron placebo (RR 0,84; IC del 95%: 0,58 a 1,20; evidencia de certeza baja). Se observó un fracaso en el mantenimiento de la respuesta clínica a las 24 semanas en el 33% (21/63) de los participantes que recibieron briakinumab en comparación con el 53% (19/36) de los participantes que recibieron placebo (RR 0,64; IC del 95%: 0,40 a 1,02; evidencia de certeza baja). El 66% (59/90) de los participantes que recibieron briakinumab presentaron un EA en comparación con el 64% (9/14) de los participantes que recibieron placebo (RR 1,02; IC del 95%: 0,67 a 1,55; evidencia de certeza baja). Los EA comunes fueron: infección de las vías respiratorias superiores, náuseas, dolor abdominal, dolor de cabeza y reacción en el sitio de la inyección. El 2% (2/90) de los participantes que recibieron briakinumab presentaron un EAG en comparación con el 7% (1/14) de los participantes que recibieron placebo (RR 0,31; IC del 95%: 0,03 a 3,21; evidencia de certeza baja). Los EAG incluyeron: obstrucción del intestino delgado, trombosis venosa profunda y dificultad respiratoria. El retiro debido a un EA se observó en el 2% de los participantes que recibieron briakinumab en comparación con el 0% (0/14) de los participantes que recibieron placebo (RR 0,82; IC del 95%: 0,04 a 16,34; evidencia de certeza baja). No se describieron los EA que provocaron el retiro del estudio.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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