Primaquina para la curación de personas con paludismo por : comparación de esquemas de dosis

El paludismo por Plasmodium vivax a veces puede causar cuadros potencialmente mortales y la infección todavía afecta a muchas personas. La infección incluye una etapa hepática, que requiere primaquina para erradicarla y evitar que la infección se repita. Sin embargo, el esquema de dosis actual requiere 14 días de tratamiento diario.

¿Cuáles son las preocupaciones acerca de la primaquina?

La primaquina es el único medicamento actualmente recomendado para tratar los parásitos hepáticos en el paludismo por P. vivax. Puede causar anemia en los pacientes con deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6FD), que es un defecto genético de la coagulación relativamente frecuente. Los regímenes más cortos ayudarían a reducir el riesgo de incumplimiento con el régimen actual de dos semanas.

¿Qué dice la investigación?

Se resumieron los ensayos que compararon el régimen de primaquina recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 15 a 30 mg diarios durante 14 días, con dosis iguales o mayores de primaquina administradas durante diferentes períodos de tiempo, para determinar si los regímenes alternativos fueron tan efectivos como los tratamientos recomendados para prevenir episodios futuros de paludismo por P. vivax. Se buscaron ensayos hasta el 2 de septiembre de 2019 y en el análisis se incluyeron 11 ensayos controlados aleatorizados (estudios en que los participantes se asignan a uno de dos o más grupos de tratamiento mediante un método aleatorio).

Cuando se utilizan 30 mg de primaquina por día durante siete días en comparación con 15 mg por día durante 14 días, puede no haber diferencias en las recurrencias del P. vivax a los seis a siete meses (evidencia de certeza baja). No se informaron eventos adversos graves. No se sabe si hay diferencia en el número de eventos adversos que hacen que los pacientes dejen de tomar el fármaco (evidencia de certeza baja).

Cuando se utilizan dosis de primaquina de 30 mg por día en comparación con 15 mg por día durante 14 días, no se sabe si hay diferencias en las recurrencias del P. vivax a los seis meses (evidencia de certeza muy baja). No se informó de eventos adversos graves, pero no está claro si hay o no una diferencia entre las dosis en el caso de otros eventos adversos que hacen que los pacientes dejen de tomar el fármaco (evidencia de certeza muy baja).

Se desconoce si 45 mg de primaquina una vez por semana durante ocho semanas aumenta o disminuye las recurrencias del P vivax en comparación con el estándar alto de 30 mg por día durante 14 días, a los 11 meses de seguimiento (evidencia de certeza muy baja).

Es probable que haya poca o ninguna diferencia en la recurrencia cuando se utiliza una dosis alta de 60 mg por día durante siete días en comparación con el estándar alto de 30 mg por día durante 14 días, pero puede haber un aumento de los eventos adversos graves en el grupo de régimen de ciclo corto con dosis alta.

La realización de más ECA ayudará a aumentar el grado de certeza de la evidencia de los regímenes alternativos.

¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?

Los autores de la revisión buscaron estudios hasta el 2 de septiembre de 2019.

Conclusiones de los autores: 

Los ensayos disponibles hasta la fecha no detectan una diferencia en la recurrencia entre los siguientes regímenes: 1) 0,5 mg/kg/día durante siete días versus estándar de 0,25 mg/kg/día durante 14 días; 2) estándar alto de 0,5 mg/kg/día durante 14 días versus estándar de 0,25 mg/kg/día durante 14 días; 3) 0,75 mg/kg/semana durante ocho semanas versus estándar alto de 0,5 mg/kg/día durante 14 días; 4) 1 mg/kg/día durante siete días versus estándar alto de 0,5 mg/kg/día durante 14 días. No se detectaron diferencias en los eventos adversos en las comparaciones 1, 2 o 3 pero es posible que haya eventos adversos más graves con el ciclo alto de siete días en la comparación 4.

El régimen más corto de 0,5 mg/kg/día durante siete días versus estándar de 0,25 mg/kg/día durante 14 días puede ser adecuado para los pacientes con G6PD normal. Los estudios de investigación adicionales ayudarán a aumentar la certeza de los hallazgos y la aplicabilidad en diferentes contextos.

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Antecedentes: 

Los estadios hepáticos del Plasmodium vivax (hipnozoitos) pueden causar recurrencias, prolongando la morbilidad e impidiendo el control y la eliminación del paludismo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda tres esquemas para la primaquina: 0,25 mg/kg/día (estándar) o 0,5 mg/kg/día (estándar alto) durante 14 días; o 0,75 mg/kg una vez por semana durante ocho semanas. Todos estos esquemas pueden ser difíciles de completar. Debido a que la primaquina puede causar hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), los médicos pueden ser reacios a recetar primaquina sin realizar pruebas de G6PD, y las recomendaciones cuando se desconoce el estado de la G6PD se deben basar en una evaluación de los riesgos y beneficios de la prescripción de primaquina. Se necesitan regímenes alternativos seguros y eficaces.

Objetivos: 

Evaluar la eficacia y la seguridad de los regímenes alternativos de primaquina para la cura radical del paludismo por P vivax en comparación con los tratamientos de ciclo estándar o de estándar alto de 14 días.

Métodos de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group); el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL); MEDLINE (PubMed); Embase (Ovid); LILACS (BIREME); la Plataforma de Registro Internacional de Ensayos Clínicos de la OMS y ClinicalTrials.gov hasta el 2 de septiembre de 2019, y se comprobaron las listas de referencias de todos los estudios identificados.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorizados (ECA) de adultos y niños con paludismo por P vivax que utilizaron el tratamiento combinado con cloroquina o artemisinina más primaquina a una dosis total para adultos de al menos 210 mg, en comparación con los regímenes recomendados por la OMS de 0,25 o 0,5 mg/kg/día durante 14 días.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente la elegibilidad y la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Se calcularon los riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95% para los datos dicotómicos. Los datos de eficacia se agruparon según la duración del seguimiento, el fármaco asociado y el lugar del ensayo. Se analizaron los datos de seguridad cuando se incluyeron.

Resultados principales: 

0,5 mg/kg/día durante siete días versus estándar de 0,25 mg/kg/día durante 14 días

Puede haber poca o ninguna diferencia en las recurrencias del P vivax a los seis o siete meses cuando se utiliza la misma dosis total (dosis de 210 mg para adultos) durante siete días en comparación con 14 días (RR 0,96; IC del 95%: 0,66 a 1,39; cuatro ECA, 1211 participantes; evidencia de certeza baja). No se informaron eventos adversos graves. No se sabe si hay alguna diferencia en el número de eventos adversos que dan lugar a la interrupción del tratamiento con primaquina (RR 1,04; IC del 95%: 0,15 a 7,38; cinco ECA, 1427 participantes) o en la frecuencia de anemia (RR 3,00; IC del 95%: 0,12 a 72,91; un ECA, 240 participantes) entre los regímenes más cortos y más prolongados (evidencia de certeza muy baja). Tres ensayos excluyeron a los pacientes con deficiencia de G6PD y dos no aportaron esta información. Las mujeres embarazadas y que amamantaban se excluyeron o no se proporcionaron detalles.

Estándar alto de 0,5 mg/kg/día durante 14 días versus estándar de 0,25 mg/kg/día durante 14 días

Puede haber poca o ninguna diferencia en la recurrencias del P vivax a los seis meses con 0,5 mg/kg/día de primaquina durante 14 días en comparación con 0,25 mg/kg/día durante 14 días (RR 0,84; IC del 95%: 0,49 a 1,43; dos ECA, 677 participantes, evidencia de certeza baja). No se informaron eventos adversos graves. No se sabe si hay diferencia en los eventos adversos que dan lugar a la interrupción del tratamiento con la dosis de estándar alto (RR 4,19; IC del 95%: 0,90 a 19,60; un ECA, 778 participantes, evidencia de certeza muy baja). Se excluyeron los pacientes con deficiencia de G6PD y las mujeres embarazadas o en lactancia.

0,75 mg/kg/semana durante ocho semanas versus estándar alto de 0,5 mg/kg/día durante 14 días

No se sabe si la primaquina semanal aumenta o disminuye las recurrencias del P vivax en comparación con el estándar alto de 0,5 mg/kg/día durante 14 días, a los 11 meses de seguimiento (RR 3,18; IC del 95%: 0,37 a 27,60; un ECA, 122 participantes; evidencia de certeza muy baja). No se informó de eventos adversos graves ni de episodios de anemia. Los pacientes con deficiencia de G6PD no se asignaron al azar, sino que se incluyeron en el grupo de primaquina semanal (solo se detectó un paciente).

1 mg/kg/día durante siete días versus estándar alto de 0,5 mg/kg/día durante 14 días

Probablemente hay poca o ninguna diferencia en las recurrencias del P vivax a los 12 meses entre 1,0 mg/kg/día de primaquina durante siete días y el estándar alto de 0,5 mg/kg/día durante 14 días (RR 1,03; IC del 95%: 0,82 a 1,30; dos ECA, 2526 participantes; evidencia de certeza moderada). Puede haber un aumento moderado a grande de los eventos adversos graves con la primaquina de 1,0 mg/kg/día durante siete días, en comparación con el estándar alto de 0,5 mg/kg/día por 14 días, durante 42 días de seguimiento (RR 12,03; IC del 95%: 1,57 a 92,30; un ECA, 1872 participantes, evidencia de certeza baja). No se sabe si hay una diferencia entre 1,0 mg/kg/día de primaquina durante siete días y el estándar alto de 0,5 mg/kg/día durante 14 días en los eventos adversos que dieron lugar a la interrupción del tratamiento (RR 2,50; IC del 95%: 0,49 a 12,87; un ECA, 2526 participantes, evidencia de certeza muy baja), ni si hay una diferencia en la frecuencia de anemia a los 42 días (RR 0,93; IC del 95%: 0,62 a 1,41; dos ECA, 2440 participantes, evidencia de certeza muy baja). Se excluyó a los pacientes con deficiencia de G6PD.

Otros regímenes

Dos ECA evaluaron otras dosis de primaquina de uso poco frecuente, uno de los cuales tuvo una pérdida muy alta durante el seguimiento. No se informó de eventos adversos. Se excluyeron los pacientes con deficiencia de G6PD y las mujeres embarazadas o en lactancia.

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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