Nivolumab para pacientes adultos con linfoma de Hodgkin

Antecedentes

El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia del sistema linfático. Como parte del sistema inmunológico, el sistema linfático incluye una red de vasos linfáticos que transportan la linfa en todo el cuerpo. La linfa es un líquido que contiene leucocitos, que combaten la infección. El LH se puede presentar en niños y adultos, pero es más frecuente durante la tercera década de la vida. Es una de las formas de cáncer más curables, hasta el 90% de los pacientes se curan; sin embargo, del 10% presenta recidiva (reaparición del cáncer). Las opciones de tratamiento son la quimioterapia, la radioterapia o ambas o los agentes recién desarrollados, llamados inhibidores de puestos de control, que tienen como objetivo la célula cancerosa directamente. Nivolumab es un inhibidor de puestos de control aprobado actualmente por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento de diversos cánceres y del LH recidivante después del tratamiento con trasplante de células madre y con brentuximab vedotin, que es un fármaco utilizado para el tratamiento del cáncer. En el trasplante de células madre los pacientes reciben células que producen sangre, denominadas células madre, que reemplazan las suyas cuando se han destruido a lo largo de la enfermedad o debido a los regímenes previos de tratamiento.

Pregunta de la revisión

Esta revisión sistemática evaluó los efectos beneficiosos y perjudiciales de nivolumab para los pacientes adultos con linfoma de Hodgkin.

Características de los estudios

En las bases de datos médicas importantes se efectuaron búsquedas de ensayos clínicos que evaluaran los efectos beneficiosos y perjudiciales de nivolumab en pacientes adultos con LH. Dos autores de la revisión, de forma independiente, examinaron, resumieron y analizaron los resultados. Además, se probó el programa de computación RobotReviewer para extraer los datos. La búsqueda dio lugar a la inclusión de tres estudios con 283 participantes e identificó 14 ensayos en curso.

La evidencia proporcionada está actualizada hasta mayo de 2018.

Resultados clave

Dos estudios con 260 participantes evaluaron la supervivencia. Después de seis meses, todos los participantes estaban vivos en un ensayo (17 participantes). Un ensayo informó la calidad de vida de un subgrupo de participantes mediante un cuestionario, pero no estaban disponibles todos los datos del seguimiento. Aunque al parecer los participantes que respondieron al cuestionario podrían haber tenido un beneficio, no estuvo claro si se aplica a todos los participantes. Los estudios también informaron el control tumoral y la respuesta tumoral, pero con resultados diferentes, en dependencia del tratamiento y de cuántos tratamientos previos habían recibido los participantes antes de que se les proporcionara nivolumab.

Como nivolumab se proporciona hasta que progrese la enfermedad (empeore) o hasta que ocurran efectos secundarios inaceptables, los pacientes reciben el fármaco durante mucho tiempo. Por lo tanto, el informe de los efectos secundarios está relacionado con el tiempo que el paciente recibió el fármaco y potencialmente hubo más efectos secundarios con un uso más prolongado. Los efectos secundarios informados con más frecuencia fueron fatiga (cansancio), diarrea (heces blandas), reacciones a la infusión (durante o poco después de administrar el fármaco en vena) y erupción cutánea. Solo un estudio informó efectos secundarios grave relacionados con el fármaco. Estos efectos ocurrieron rara vez (reacciones a la infusión y enfermedad pulmonar). No se informaron muertes relacionadas con el fármaco.

Confiabilidad de la evidencia

Debido al diseño de los estudios y a la variación en el tipo de participantes con diferentes números de tratamientos previos y diversas opciones de tratamiento, la confiabilidad de la evidencia fue baja a muy baja.

Conclusión

Esta revisión sistemática evaluó los efectos beneficiosos y perjudiciales de nivolumab en pacientes adultos con LH.

Los datos sobre la supervivencia, la calidad de vida, la respuesta tumoral y los efectos secundarios estuvieron disponibles a partir de ensayos pequeños solamente. Los tres ensayos solo incluyeron a pacientes con diferentes opciones previas de tratamiento, con frecuencia muchos también con un trasplante de células madre previo. En un ensayo, todos los participantes estaban vivos después de seis meses. No se informaron los datos de la calidad de vida de todos los participantes incluidos; además, no estaban disponibles los datos después de un período prolongado de tratamiento de todos los participantes evaluados, por lo que no fue posible establecer conclusiones significativas. Rara vez ocurrieron efectos secundarios graves. Actualmente, los datos son demasiado escasos para hacer una declaración clara sobre nivolumab para los pacientes con LH recidivante o refractario, excepto en el caso de los pacientes que han recibido varios tratamientos previos. Como en la actualidad hay 14 ensayos en curso que evalúan nivolumab, dos de los cuales están bien diseñados, es posible que en un futuro próximo se publique una actualización de esta revisión y que esta actualización muestre resultados diferentes a los informados en este momento.

Conclusiones de los autores: 

Hasta la fecha, los datos sobre la SG, la calidad de vida, la SSP, la tasa de respuesta o los EA a corto y a largo plazo están disponibles solo a partir de ensayos no controlados pequeños. Los tres ensayos incluyeron a participantes que habían recibido tratamientos previos muy intensos, como los regímenes BV o TACM. En estos participantes, la mediana de la SG no se alcanzó después de períodos de seguimiento de al menos 16 meses (más del 50% de los participantes con una esperanza de vida limitada estaban vivos en este punto temporal). Solo una cohorte de las tres informó la calidad de vida, con datos de seguimiento limitados, por lo que no fue posible establecer conclusiones significativas. Rara vez ocurrieron eventos adversos graves. Actualmente, los datos son demasiado escasos para hacer una declaración clara sobre nivolumab para los pacientes con LH recidivante o refractario, excepto en el caso de los pacientes que habían recibido tratamientos previos muy intensos, como los regímenes BV o TACM. Cuando se interpreten estos resultados, es importante considerar que estos resultados se deben confirmar con ECA adecuados.

Como hay 14 ensayos en curso que evalúan nivolumab, de los que dos son ECA, es posible que en el futuro próximo se publique una actualización de esta revisión y que esta actualización muestre resultados diferentes a los informados en este momento.

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Antecedentes: 

El linfoma de Hodgkin (LH) es un cáncer del sistema linfático que involucra los ganglios linfáticos, el bazo y otros órganos como el hígado, los pulmones, los huesos o la médula ósea, según el estadio tumoral. Es uno de los tipos de cáncer más curables en todo el mundo, las tasas de curación alcanzan hasta el 90%. Alrededor del 10% de los pacientes con LH no responderán al tratamiento inicial o presentarán una recidiva; lo que es más frecuente en los pacientes con estadio avanzado o enfermedad voluminosa. El estándar de atención en estos pacientes es quimioterapia a dosis alta y trasplante autólogo de células madre (TACM), pero solo el 55% de los participantes tratados con quimioterapia y TACM a dosis alta están exentos del fracaso del tratamiento a tres años, con una supervivencia general (SG) de alrededor del 80% a los tres años.

Los inhibidores de puestos de control que dirigen la interacción del receptor de puesto de control inmune de muerte programada (PD)-1 y sus ligandos PD-L1 y PD-L2, han mostrado una actividad notable en una gran variedad de neoplasias malignas. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal anti-(PD)-1, actualmente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. para el tratamiento del melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el carcinoma de células renales y, desde 2016, para el linfoma de Hodgkin clásico (LHc) después del tratamiento con TACM y brentuximab vedotin.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de nivolumab en pacientes adultos con LH (independientemente del estadio de la enfermedad).

Métodos de búsqueda: 

Se buscó en CENTRAL, MEDLINE, Embase, International Pharmaceutical Abstracts, en actas de congresos y en seis registros de estudio desde enero de 2000 hasta mayo de 2018 los ensayos planificados de manera prospectiva que evaluaron nivolumab.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos planificados de manera prospectiva que evaluaron nivolumab en pacientes adultos con LH. Se excluyeron los ensayos en los que menos del 80% de los participantes presentaban LH, a menos que los autores del ensayo proporcionaran los datos de este subgrupo de participantes en la publicación o después de establecer contacto con los autores del ensayo.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. Se utilizó el software RobotReviewer para extraer datos y comparar los resultados con los hallazgos. Como no se identificaron ensayos controlados aleatorios (ECA) ni no aleatorios, no se realizó un metanálisis de los datos.

Resultados principales: 

La búsqueda encontró 782 referencias potencialmente relevantes. De estas referencias, se incluyeron tres ensayos sin un grupo control, con 283 participantes. Además, se identificaron 14 ensayos en curso que evaluaron nivolumab, dos asignados al azar de forma aleatoria. El riesgo de sesgo de los tres estudios incluidos fue de moderado a alto. Todos los participantes presentaban recidiva, la mayoría había recibido tratamientos previos muy intensos y había recibido al menos dos tratamientos previos, la mayoría también había recibido TACM. Como no se identificaron ECA, no fue posible utilizar el software RobotReviewer para evaluar el riesgo de sesgo. El software identificó correctamente que un estudio no era un ECA y no extrajo datos del ensayo, pero extrajo suficientes características de los otros dos estudios (aunque tampoco eran ECA).

Dos estudios con 260 participantes evaluaron la SG. En un estudio la SG fue del 100% después de seis meses y en el otro ensayo no se alcanzó la mediana de la SG (el punto temporal donde solo el 50% de los participantes estaban vivos) después de un seguimiento mediano de 18 meses (rango intercuartil [RIC]: 15 a 22 meses) (evidencia de certeza muy baja debido al diseño observacional del ensayo, una población heterogénea de pacientes en cuanto a los tratamientos previos y diversos períodos de seguimiento [se disminuyó 1 punto]). En un estudio, una de cada tres cohortes informó la calidad de vida. No estuvo claro si hubo un efecto sobre la calidad de vida, ya que solo un subgrupo de participantes completó el cuestionario de seguimiento (evidencia de certeza muy baja). Tres ensayos (283 participantes) evaluaron la supervivencia sin progresión (SSP) (evidencia de certeza muy baja). La SSP a los seis meses varió entre el 60% y el 86% y la mediana de la SSP varió entre 12 y 18 meses. Los tres ensayos (283 participantes) informaron tasas de respuesta completa, con una variación del 12% al 29%, según los criterios de inclusión y los tratamientos previos de los participantes (evidencia de certeza muy baja).

Un ensayo (243 participantes) informó eventos adversos (EA) relacionados con los fármacos de grado 3 o 4 solo después de un seguimiento mediano de 18 meses (RIC: 15 a 22 meses); estos fueron fatiga (23%), diarrea (15%), reacciones a la infusión (14%) y erupción cutánea (12%). Los otros dos ensayos (40 participantes) informaron 23% al 52% de EA grado 3 o 4 después de un seguimiento de seis meses (evidencia de certeza muy baja). solo un ensayo (243 participantes) informó EA graves relacionados con el fármaco; 2% de los participantes desarrollaron reacciones a la infusión y el 1% neumonitis (evidencia de certeza muy baja).

Ninguno de los estudios informó la mortalidad relacionada con el tratamiento.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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