Tratamientos farmacológicos especialmente dirigidos al amoníaco para adultos con cirrosis y encefalopatía hepática

Antecedentes

La cirrosis es un trastorno crónico del hígado. Los pacientes con cirrosis pueden desarrollar encefalopatía hepática, una afección que da lugar a un funcionamiento cerebral deficiente. Algunos pacientes con encefalopatía hepática presentan una clara evidencia de disfunción cerebral y se dice que padecen una encefalopatía hepática “manifiesta”. Es posible que presenten mala memoria, dificultad para concentrarse, trastornos del habla, temblor, en especial en las manos, o rigidez en las extremidades. Estas alteraciones pueden presentarse como episodios o pueden ser persistentes. Otros pacientes con cirrosis posiblemente no presenten signos evidentes de disfunción cerebral, aunque cuando se realizan las pruebas puede detectarse que ciertos aspectos de la función cerebral, como la atención o la capacidad para realizar actividades complejas, están afectados. Se dice que estos pacientes presentan encefalopatía hepática "mínima". El mecanismo por el cual las personas presentan encefalopatía hepática es complejo, aunque la acumulación en la sangre de toxinas del intestino, en especial un compuesto denominado amoníaco, cumple un rol clave. Se elaboraron ciertos fármacos específicos para disminuir los niveles de amoníaco en la sangre que podrían ayudar a prevenir la encefalopatía hepática; además, podrían ser beneficiosos para quienes ya padecen este trastorno. Sin embargo, la evidencia sobre sus efectos beneficiosos es incierta. Los cinco fármacos (farmacoterapias) considerados en esta revisión son: benzoato de sodio, fenilbutirato de glicerol, fenilacetato de ornitina, AST-120 (adsorbente de carbón activado esférico) y polietilenglicol.

Pregunta de la revisión

Se investigó la administración de las cinco farmacoterapias dirigidas específicamente al amoníaco para prevenir y tratar la encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis. Para ello se revisaron los ensayos clínicos en los cuales los pacientes con cirrosis se asignaron al azar al tratamiento con uno de estos fármacos o a un compuesto inerte (placebo), a ningún tratamiento o a fármacos que también se utiliza para tratar esta enfermedad, por ejemplo, lactulosa o lactitol (disacáridos no absorbibles). Se incluyeron a pacientes con cirrosis que padecían encefalopatía hepática mínima o manifiesta y a pacientes con riesgo de presentar esta complicación.

Fecha de la búsqueda

5 de marzo de 2019

Fuentes de financiación de los estudios

Cinco de los 11 ensayos clínicos aleatorios que se incluyeron en la revisión recibieron apoyo de las compañías farmacéuticas. Dos ensayos no proporcionaron información sobre el posible apoyo económico ni los vínculos con las compañías farmacéuticas. Cuatro ensayos no recibieron financiamiento ni otro tipo de apoyo de este origen.

Características de los estudios

Se identificaron 11 ensayos clínicos aleatorizados que compararon los fármacos dirigidos específicamente al amoníaco con un placebo inactivo o un disacárido no absorbible. Dos ensayos evaluaron la prevención de la encefalopatía hepática, mientras que nueve estudios evaluaron el tratamiento de la encefalopatía hepática. Los ensayos evaluaron benzoato de sodio (tres ensayos), fenilbutirato de glicerol (un ensayo), fenilacetato de ornitina (dos ensayos), AST-120 (dos ensayos) y polietilenglicol (tres ensayos). Los participantes recibieron tratamiento durante diferentes períodos que oscilaron entre cinco días y 16 semanas.

Resultados clave

Los fármacos benzoato de sodio, fenilbutirato de glicerol, fenilacetato de ornitina y AST 120 disminuyeron los niveles sanguíneos de amoníaco en comparación con el placebo, pero ninguno de estos fármacos disminuyó los niveles sanguíneos de amoníaco en comparación con un disacárido no absorbible. El fenilbutirato de glicerol parecía tener un efecto beneficioso en la encefalopatía hepática en comparación con el placebo, al igual que el polietilenglicol en comparación con la lactulosa. Ninguno de los fármacos parecía afectar el riesgo de mortalidad y no tuvieron efectos adversos importantes.

Calidad de la evidencia

La evidencia que se halló fue muy incierta; por lo tanto, no se cree que estos fármacos sean de utilidad para prevenir ni tratar la encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis. La cantidad de ensayos disponibles fue muy pequeña, y no todos ellos proporcionaron suficientes datos para incluir en estos análisis Además, muchos de los ensayos publicados recibieron apoyo de la industria farmacéutica, lo cual introduce un elemento de sesgo. En consecuencia, se necesita más información para obtener una idea más acabada sobre la utilidad y la seguridad de la administración de estos fármacos en este contexto.

Conclusiones de los autores: 

No hay evidencia suficiente para determinar los efectos de estas farmacoterapias en la prevención y el tratamiento de la encefalopatía hepática en adultos con cirrosis. Estas farmacoterapias pueden reducir las concentraciones sanguíneas de amoníaco en comparación con el placebo, aunque los efectos globales sobre los resultados clínicos de interés y los posibles daños de su administración siguen siendo inciertos. Se necesita más evidencia para evaluar los posibles efectos beneficiosos y perjudiciales de estas farmacoterapias en este contexto clínico.

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Antecedentes: 

La encefalopatía hepática es una complicación frecuente de la cirrosis, y posee una elevada morbilidad y mortalidad. Su presencia se asocia con un amplio espectro de alteraciones que van desde las características neuropsiquiátricas clínicamente evidentes, conocidas como encefalopatía hepática "manifiesta", hasta las anomalías que se expresan solamente en las pruebas electrofisiológicas o psicométricas, encefalopatía hepática "mínima". No se sabe cuál es la patogenia exacta de este síndrome, pero el amoníaco cumple una función clave. Los fármacos dirigidos específicamente al amoníaco incluyen: benzoato de sodio, fenilbutirato de glicerol, fenilacetato de ornitina, AST-120 (adsorbente de carbón activado esférico) y polietilenglicol.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de las farmacoterapias dirigidas específicamente al amoníaco versus placebo, ninguna intervención u otras intervenciones activas, para prevenir y tratar la encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis.

Estrategia de búsqueda (: 

Se realizaron búsquedas en el Registro de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar, CENTRAL, MEDLINE, Embase y tres bases de datos adicionales hasta marzo de 2019. También se buscaron ensayos en curso o no publicados en registros de ensayos en línea como: ClinicalTrials.gov, la European Medicines Agency, la International Clinical Trial Registry Platform de la OMS y la Administración de Alimentos y Medicamentos. Además, se buscó en actas de congresos, se verificaron las bibliografías y se entabló correspondencia con los investigadores.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos clínicos aleatorios que compararon benzoato de sodio, fenilbutirato de glicerol, fenilacetato de ornitina, AST-120 y polietilenglicol versus placebo o disacáridos no absorbibles, de forma independiente del cegamiento, el idioma o el estado de publicación. Se incluyeron a los participantes con encefalopatía hepática manifiesta o mínima, o a los participantes que poseían riesgo de presentar encefalopatía hepática.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de revisión extrajeron de forma independiente los datos de los informes incluidos. Los resultados primarios fueron mortalidad, encefalopatía hepática y eventos adversos graves. Se realizaron metanálisis y se presentaron los resultados mediante los cocientes de riesgos (CR) o las diferencias medias (DM), con los correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95% y los valores estadísticos I2 como marcador de heterogeneidad. Se evaluó el control del sesgo por medio de los dominios del Grupo Cochrane Hepatobiliar, y se utilizaron los criterios GRADE para evaluar la evidencia de la certeza.

Resultados principales: 

Once ensayos clínicos aleatorizados cumplieron los criterios de inclusión. Dos ensayos evaluaron la prevención de la encefalopatía hepática y nueve ensayos evaluaron el tratamiento de la encefalopatía hepática. Los ensayos evaluaron: benzoato de sodio (tres ensayos), fenilbutirato de glicerol (un ensayo), fenilacetato de ornitina (dos ensayos), AST-120 (dos ensayos) y polietilenglicol (tres ensayos). En términos generales, 499 participantes recibieron estas farmacoterapias mientras 444 participantes recibieron una preparación de placebo o un disacárido no absorbible. Ocho de los once ensayos se clasificaron como de "alto riesgo de sesgo" y se bajó el nivel de evidencia de certeza de todos los resultados a muy bajo.

Once ensayos, con 943 participantes, informaron sobre los datos de mortalidad, aunque no hubo eventos en cinco ensayos. Los análisis no encontraron efectos beneficiosos o perjudiciales del benzoato de sodio versus disacáridos no absorbibles (CR 1,26; IC del 95%: 0,49 a 3,28; 101 participantes; 2 ensayos; I2 = 0%), fenilbutirato de glicerol versus placebo (CR 0,65; IC del 95%: 0,11 a 3,81; 178 participantes; 1 ensayo), fenilacetato de ornitina versus placebo (CR 0,73; IC del 95%: 0,35 a 1,51; 269 participantes; 2 ensayos; I2 = 0%), AST-120 versus lactulosa (CR 1,05; IC del 95%: 0,59 a 1,85; 41 participantes; 1 ensayo); o polietilenglicol versus lactulosa (CR 0,50; IC del 95%:0,09 a 2,64; 190 participantes; 3 ensayos; I2 = 0%).

Siete ensayos con 521 participantes reportaron los datos sobre la encefalopatía hepática. Los análisis mostraron un efecto beneficioso del fenilbutirato de glicerol versus placebo (CR 0,57; IC del 95%: 0,36 a 0,90; 178 participantes; 1 ensayo; número necesario a tratar para un resultado beneficioso adicional (NNTB) 6), y del polietilenglicol versus lactulosa (CR 0,19; IC del 95%: 0,08 a 0,44; 190 participantes; 3 ensayos; NNTB 4). No se observaron efectos beneficiosos en los tres ensayos restantes con datos extraíbles: benzoato de sodio versus disacáridos no absorbibles (CR 1,22; IC del 95%: 0,51 a 2,93; 74 participantes; 1 ensayo); fenilacetato de ornitina versus placebo (CR 2,71; IC del 95%: 0,12 a 62,70; 38 participantes; 1 ensayo); o AST-120 versus lactulosa (CR 1,05;IC del 95%:0,59 a 1,85; 41 participantes; 1 ensayo).

Diez ensayos, con 790 participantes, informaron sobre un total de 130 eventos adversos graves. Los análisis no encontraron evidencia de efectos beneficiosos o perjudiciales del benzoato de sodio versus disacáridos no absorbibles (CR 1,08; IC del 95%: 0,44 a 2,68; 101 participantes; 2 ensayos); fenilbutirato de glicerol versus placebo (CR 1,63; IC del 95%: 0,85 a 3,13; 178 participantes; 1 ensayo), fenilacetato de ornitina versus placebo (CR 0,92; IC del 95%: 0,62 a 1,36; 264 participantes; 2 ensayos; I2 = 0%); o polietilenglicol versus lactulosa (CR 0,57; IC del 95%:0,18 a 1,82; 190 participantes; 3 ensayos; I2 = 0%). Asimismo, ocho ensayos, con 782 participantes, informaron sobre un total de 374 eventos adversos no graves, y una vez más los análisis de esta revisión no hallaron efectos beneficiosos ni perjudiciales en evaluación, en comparación con el placebo o con lactulosa/lactitol.

Nueve ensayos, con 733 participantes, informaron los datos sobre el amoníaco sanguíneo. Se observaron reducciones significativas del amoníaco en sangre en los ensayos controlados con placebo que evaluaron el benzoato de sodio (DM −32,00 µg/dL, IC del 95%:−46,85 a −17,15; 16 participantes; 1 ensayo); el fenilbutirato de glicerol (DM −12,00 µmol/L*semana, IC del 95%: −23,37 a −0,63; 178 participantes; 1 ensayo); el fenilacetato de ornitina (DM −27,10 µmol/L, IC del 95%: −48,55 a −5,65; 231 participantes; 1 ensayo), y AST-120 (MD −22,00 µg/dL, IC del 95%: −26,75 to −17,25; 98 participantes; 1 ensayo). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en las concentraciones de amoníaco sanguíneo en comparación con lactulosa/lactitol con benzoato de sodio (DM 9,00; IC del 95%: −1,10 a 19,11; 85 participantes; 2 ensayos; I2 = 0% ), AST-120 (DM 5,20 unidades no especificadas; IC del 95%: −2,75 a 13,15; 35 participantes; 1 ensayo) y polietilenglicol (MD −29,28 µmol/L, IC del 95%: −95,96 a 37,39; 90 participantes; 2 ensayos; I2 = 88%).

Cinco ensayos recibieron apoyo de compañías farmacéuticas mientras que cuatro no lo hicieron;. Dos ensayos no proporcionaron esta información

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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