Tratamiento de seis meses para los pacientes con meningitis tuberculosa

¿Qué es la meningitis tuberculosa y por qué es importante la duración del tratamiento?

La meningitis tuberculosa (MTB) es una forma grave de tuberculosis que afecta las membranas que cubren el cerebro y la médula espinal. Se asocia con altas tasas de muerte y discapacidad. Aunque existen recomendaciones internacionales estandarizadas para el tratamiento de los pacientes con tuberculosis pulmonar (tuberculosis de los pulmones) durante seis meses con tratamiento antituberculoso, hay una amplia variedad de recomendaciones y prácticas diferentes en todo el mundo para tratar a los pacientes con MTB. Algunos especialistas recomiendan nueve meses, 12 meses e incluso tratamientos más prolongados para la MTB para prevenir la recaída de la enfermedad. Los regímenes más prolongados tienen desventajas potenciales: se asocian con un cumplimiento deficiente del tratamiento, lo que podría contribuir a un aumento de la recaída y a la aparición de farmacorresistencia, así como a un aumento de los costos para los pacientes y los sistemas de asistencia sanitaria.

Lo que muestran las pruebas

Esta revisión Cochrane evaluó los efectos de los regímenes de seis meses para el tratamiento de los pacientes con MTB, en comparación con regímenes más prolongados. Los investigadores Cochrane examinaron las pruebas disponibles hasta el 31 de marzo de 2016. No se encontraron ensayos que compararan directamente pacientes con MTB tratados durante seis meses con pacientes con MTB tratados durante más tiempo. Se incluyeron siete estudios con 458 participantes que evaluaron seis meses de tratamiento, y 12 estudios con 1423 participantes que evaluaron un tratamiento más prolongado. Aunque los regímenes de tratamiento en los estudios incluidos variaron, la mayoría de los pacientes recibieron fármacos antituberculosos estándar de primera línea y se siguieron por más de un año después de finalizado el tratamiento. Los estudios incluyeron adultos y niños con MTB, pero pocos participantes tenían pruebas positivas para el VIH.

La recaída fue poco frecuente en ambos grupos de estudios, y hubo una sola muerte atribuida a la recaída en cada grupo. La mayoría de las muertes ocurrieron durante los primeros seis meses de tratamiento en ambos grupos de estudio, lo que indica que la duración del tratamiento no tuvo una repercusión directa sobre el riesgo de muerte en estos estudios. Hubo una tasa de mortalidad mayor en los participantes tratados durante más de seis meses, lo que probablemente refleja las diferencias entre los participantes en los dos grupos de estudio. Pocos participantes interrumpieron el tratamiento y el cumplimiento no se documentó claramente.

No se encontraron pruebas de altas tasas de recaída en los pacientes tratados durante seis meses y la recaída fue poco frecuente en todos los pacientes, independientemente del régimen. Puede haber habido diferencias entre los participantes tratados durante seis meses y más de seis meses que podrían haber dado lugar a sesgo (factores de confusión), por lo que estudios de investigación adicionales ayudarían a determinar si los regímenes más cortos son seguros. La mayoría de los datos se obtuvieron de pacientes sin VIH, por lo que estas inferencias no se aplican a los pacientes con pruebas positivas para el VIH.

Conclusiones de los autores: 

En todas las cohortes la mayoría de las muertes ocurrieron en los seis primeros meses; la recaída fue poco frecuente en todos los participantes, independientemente del régimen. Probablemente no es apropiado establecer inferencias adicionales debido a que se trata de datos observacionales y es posible la presencia de factores de confusión. Casi todos estos datos provienen de participantes con pruebas negativas para el HIV, por lo que las inferencias no se aplicarán a la eficacia y la seguridad de los regímenes de seis meses en los pacientes con pruebas positivas para el HIV. Se necesitan ECA bien diseñados o estudios de cohortes prospectivos grandes que comparen regímenes de seis meses con regímenes de tratamiento más prolongados y con períodos de seguimiento prolongados establecidos al inicio del TAT para resolver la incertidumbre con respecto a la seguridad y la eficacia de los regímenes de seis meses para la MTB.

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Antecedentes: 

La meningitis tuberculosa (MTB) es la forma principal de tuberculosis que afecta al sistema nervioso central y se asocia con altas tasas de muerte y discapacidad. La mayoría de las guías internacionales recomiendan regímenes de tratamiento antituberculoso (TAT) más prolongados para la MTB que para la tuberculosis pulmonar para prevenir la recaída. Sin embargo, los regímenes más prolongados se asocian con cumplimiento deficiente, lo que podría contribuir al aumento de la recaída, la aparición de farmacorresistencia y mayores costos para los pacientes y los sistemas de asistencia sanitaria.

Objetivos: 

Comparar los efectos de los regímenes de corta duración (seis meses) versus regímenes prolongados en pacientes con meningitis tuberculosa (MTB).

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos hasta el 31 marzo 2016: registro especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group); Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), publicado en The Cochrane Library; MEDLINE; EMBASE; LILACS; INDMED; y en la South Asian Database of Controlled Clinical Trials. Se hicieron búsquedas de ensayos en curso en la World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (WHO ICTRP) y en ClinicalTrials.gov. También se verificaron las listas de referencias de artículos y se contactó con investigadores del tema.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) y los estudios de cohortes prospectivos de adultos y niños con MTB tratados con regímenes antituberculosos que incluyeron rifampicina durante seis meses o más de seis meses. El resultado primario fue la recaída y los estudios incluidos requirieron un mínimo de seis meses de seguimiento después de la finalización del tratamiento.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión (SJ y HR) evaluaron de forma independiente la elegibilidad de los resultados de la búsqueda en la literatura, y realizaron la extracción de datos y las evaluaciones del "Riesgo de sesgo" de los estudios incluidos. Cuando fue necesario, se estableció contacto con los autores de los estudios para obtener información adicional. La mayoría de los datos provinieron de estudios de cohortes con brazo único sin una comparación directa, por lo que se agruparon los hallazgos para cada grupo de cohortes y se presentaron por separado mediante un análisis de casos completos. La calidad de las pruebas se evaluó de manera narrativa, ya que el uso del enfoque Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) fue inapropiado al no haber comparaciones directas entre los regímenes de corta duración y prolongados.

Resultados principales: 

Cuatro ECA y 12 estudios de cohortes prospectivos cumplieron los criterios de inclusión e incluyeron 1881 participantes con MTB. Ninguno de los ECA incluidos comparó directamente regímenes de seis meses versus regímenes más prolongados, por lo que se analizaron todos los datos como cohortes individuales para obtener las tasas de recaída en cada grupo de cohortes.

Se incluyeron siete cohortes de participantes tratados durante seis meses, con 458 participantes en total. Se realizaron tres estudios en Tailandia, dos en África del Sur, y uno en Ecuador y Papua Nueva Guinea entre los años 1980 y 2009. Se incluyeron 12 cohortes de participantes tratados durante más de seis meses (con una variación de ocho a 16 meses), con 1423 participantes en total. Se realizaron cuatro estudios en la India, tres en Tailandia y uno en China, África del Sur, Rumania, Turquía y Vietnam, entre finales de la década de 1970 y 2011.

La proporción de participantes clasificados como enfermedad en estadio III (grave) fue mayor en las cohortes tratadas durante seis meses (33,2% versus 16,9%), pero la proporción con VIH concurrente conocido fue mayor en las cohortes tratadas durante un tiempo más prolongado (0/458 versus 122/1423). Aunque hubo variaciones en los regímenes de tratamiento, la mayoría de las cohortes recibieron isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante la fase intensiva.

Los investigadores lograron el seguimiento más allá de 18 meses después de finalizar el tratamiento en tres de las siete cohortes tratadas durante seis meses, y cinco de las 12 cohortes tratadas durante ocho a 16 meses. Todos los estudios tuvieron posibles fuentes de sesgo en su estimación de la tasa de recaída y las comparaciones entre las cohortes podrían estar afectadas por factores de confusión.

La recaída fue poco frecuente en ambos grupos de cohortes (3/369 [0,8%], en el tratamiento de seis meses versus 7/915 [0,8%] en el tratamiento más prolongado); sólo hubo una muerte atribuida a la recaída en cada grupo.

En general, la proporción de participantes que murieron fue mayor en las cohortes tratadas durante más de seis meses (447/1423 (31,4%) versus 58/458 (12,7%)). Sin embargo, la mayoría de las muertes ocurrieron durante los primeros seis meses en ambas cohortes de tratamiento, lo que indica que la diferencia en la tasa de mortalidad no se relacionó directamente con la duración del TAT, sino que se debió a factores de confusión. La curación clínica fue mayor en el grupo de cohortes tratadas durante seis meses (408/458 [89,1%] versus más de seis meses 984/1336 [73,7%]), lo que es consistente con las observaciones para las muertes.

Pocos participantes interrumpieron el tratamiento de seis meses (4/370 [1,1%]) versus el tratamiento más prolongado (8/355 [2,3%]) y el cumplimiento no se informó bien.

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