Tratamiento con ácido all-trans retinoico además de quimioterapia para pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LPNA)

¿Cuál es el objetivo de esta revisión?

Esta revisión tiene como objetivo determinar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la incorporación de ácido all-trans retinoico (ATRA) a la quimioterapia en comparación con quimioterapia sola en pacientes adultos con LMA. No se evaluaron participantes con leucemia promielocítica aguda (LPA). Se recopilaron y analizaron todos los estudios relevantes para responder a esta pregunta y se encontraron ocho estudios.

Mensajes clave

La incorporación de ATRA a la quimioterapia no mostró diferencias relevantes en la supervivencia general (SG), pero los análisis de subgrupos mostraron que hay un posible efecto beneficioso del ATRA combinado con una sustancia de quimioterapia especial llamada decitabina, en pacientes de edad avanzada (más de 60 años) y en pacientes que ya se habían sometido a una quimioterapia exitosa y que ahora reciben tratamiento de mantenimiento. La certeza de la evidencia de la SG, la supervivencia libre de enfermedad y la mortalidad durante el estudio se consideró moderada.

Las tasas de toxicidad fueron bajas, por lo que la certeza de la evidencia es "muy baja" a "baja" para los eventos adversos diarrea, náuseas/vómitos y toxicidad cardíaca. Para el evento adverso infección, la certeza de la evidencia se consideró moderada. Actualmente, parece que el riesgo de eventos adversos con la incorporación de ATRA es similar al de la quimioterapia sola.

Ninguno de los ensayos incluidos informó la calidad de vida.

¿Qué se estudió en esta revisión?

La leucemia mieloide aguda es un tipo de cáncer potencialmente mortal que comienza en las células sanguíneas que forman la médula ósea y puede provocar diversos signos y síntomas. Se clasifica en varios subtipos, uno de ellos, la leucemia promielocítica aguda (LPA), tiene un tratamiento diferente al de los otros subtipos.

Casi el 60% de los pacientes son mayores de 65 años en el momento del diagnóstico. Debido a la edad avanzada y a las enfermedades concomitantes, por lo general no es posible realizar un tratamiento intensivo con quimioterapia a dosis alta y trasplante de células madre o este tratamiento se relaciona con riesgos elevados de eventos adversos graves y mortalidad relacionada con el tratamiento. Por ello es importante contar con un tratamiento menos intensivo y menos peligroso para los pacientes de edad avanzada.

A fines de los años ochenta el ácido all-trans retinoico (ATRA), un producto intermedio de la vitamina A, se incorporó en los regímenes de tratamiento para la LPA. Se administra por vía oral y generalmente es bien tolerado, pero puede inducir una complicación grave y potencialmente mortal conocida como síndrome de diferenciación, que incluye dificultad para respirar y fiebre.

La bibliografía proporciona datos contradictorios sobre los efectos beneficiosos del ATRA en pacientes con LMA. Se informó que aumenta la sensibilidad de las líneas celulares de la LMA a la quimioterapia al reducir una proteína que se asocia con una respuesta deficiente a la quimioterapia y que, por lo tanto, se relaciona con un mal pronóstico. Estos informes han hecho suponer que incorporar el ATRA a la quimioterapia podría mejorar los resultados y reemplazar o disminuir la intensidad de la quimioterapia en los pacientes con LMA.

¿Cuáles son los principales resultados de esta revisión?

Se encontraron ocho estudios relevantes con casi 4000 pacientes en total, realizados en el Reino Unido, Alemania y Francia. Estos estudios compararon la quimioterapia combinada con ATRA con quimioterapia sola en pacientes adultos (más de 18 años de edad) con LMA. Todos los ensayos incluidos utilizaron diferentes esquemas de quimioterapia, ya que existen varios tipos de regímenes de quimioterapia para la LMA. Solamente en un ensayo los participantes recibieron un fármaco más reciente, la decitabina, con autorización para el tratamiento de la LMA desde 2012.

La incorporación de ATRA a la quimioterapia probablemente produzca una diferencia escasa o nula en la SG. ATRA podría tener algún efecto beneficioso si se combina con decitabina en los pacientes de edad avanzada (más de 60 años) y en pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento, pero es necesario analizar estos hallazgos en otras investigaciones.

Fue probable que la diferencia entre los grupos de tratamiento fuera escasa o nula para la supervivencia libre de enfermedad, la tasa de respuesta completa y la mortalidad durante el estudio.

La combinación del ATRA probablemente no indujo un aumento de la tasa de infección. Con respecto a la toxicidad cardíaca y la diarrea, la certeza de la evidencia se consideró que era muy baja, por lo tanto no se sabe si la incorporación de ATRA tiene efectos beneficiosos.

Ninguno de los ensayos incluidos informó la calidad de vida.

¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?

Se hicieron búsquedas de estudios que se habían publicado hasta julio de 2018.

Conclusiones de los autores: 

No se encontró evidencia de una diferencia entre los participantes que recibieron ATRA además de quimioterapia o quimioterapia sola en el resultado SG. Con respecto a la SLE, la TRC y la mortalidad durante el estudio, probablemente no haya evidencia de una diferencia entre los grupos de tratamiento. Actualmente, parece que el riesgo de eventos adversos es similar al de la quimioterapia sola.

Como ninguno de los ensayos incluidos evaluó la calidad de vida, se necesitan más ensayos para esclarecer qué efecto tiene el ATRA en la calidad de vida.

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Antecedentes: 

La leucemia mieloide aguda (LMA) es la leucemia aguda más frecuente que afecta a los adultos. La mayoría de los pacientes con diagnóstico de LMA son de edad avanzada y presentan comorbilidades, de manera que es imposible proporcionar tratamiento intensivo como el trasplante de células madre (TCM), o este tratamiento provoca riesgos elevados de eventos adversos graves y mortalidad relacionada con el tratamiento. Especialmente en estos pacientes, es necesario determinar si la incorporación a la quimioterapia del ácido all-trans retinoico (ATRA), un producto intermedio de la vitamina A que induce la diferenciación terminal de las líneas celulares leucémicas, otorga un mayor efecto beneficioso o perjudicial en comparación con la misma quimioterapia sola.

Objetivos: 

Esta revisión tiene como objetivo determinar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la incorporación de ATRA a la quimioterapia en comparación con quimioterapia sola en adultos con LMA (no en pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPNA]).

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas de ensayos controlados aleatorios (ECA) en el Registro Central de Ensayos Controlados (Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE, en registros de estudios y en actas de congresos relevantes hasta julio de 2018. También se estableció contacto con expertos para obtener datos no publicados.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ECA que compararon quimioterapia sola con quimioterapia más ATRA en pacientes con todos los estadios de LMA. Los ensayos se excluyeron si menos del 80% de los participantes eran adultos o participantes con LMA, y si no había datos de subgrupos disponibles. Se incluyeron pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) si presentaban una anemia resistente al tratamiento y más del 20% de blastos.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos. Se contactó con los autores de los estudios para obtener la información faltante. Se utilizó el cociente de riesgos instantáneos (CRI) para la supervivencia general (SG) y la supervivencia libre de enfermedad (SLE; en lugar de la supervivencia sin eventos predeterminada, debido a que no se informó este resultado) y se calcularon los cocientes de riesgos (CR) de los otros resultados de calidad de vida, la mortalidad durante el estudio y los eventos adversos. Se presentaron todas las medidas con los intervalos de confianza (IC) del 95%. La certeza de la evidencia se analizó con los métodos GRADE.

Resultados principales: 

La búsqueda dio como resultado 2192 referencias potencialmente relevantes, de las cuales se incluyeron ocho ensayos con 28 publicaciones que evaluaron a 3998 pacientes. En general, el riesgo del sesgo potencial de los ocho ensayos incluidos se consideró moderado. Dos de ocho ensayos se publicaron solo como resúmenes. Todos los ensayos incluidos utilizaron diferentes esquemas de quimioterapia y un ensayo evaluó exclusivamente el efecto del agente hipometilante decitabina, un fármaco que se sabe que afecta la epigenética, en combinación con el ATRA.

Es probable que la incorporación de ATRA a la quimioterapia haya provocado una diferencia escasa o nula en la SG en comparación con la quimioterapia sola (2985 participantes; CRI 0,94 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,87 a 1,02); evidencia de certeza moderada). En función de una tasa de mortalidad a los 24 meses del 70% con quimioterapia sola, la tasa de mortalidad con quimioterapia más ATRA fue del 68% (IC del 95%: 65% a 71%).

Para la SLE, la tasa de respuesta completa (TRC) y la mortalidad durante el estudio, fue probable que la diferencia entre los grupos de tratamiento fuera escasa o nula (SLE: 1258 participantes, CRI 0,99; IC del 95%: 0,87 a 1,12; TRC: 3081 participantes, CR 1,02; IC del 95%: 0,96 a 1,09; mortalidad durante el estudio: 2839 participantes, CR 1,02; IC del 95%: 0,81 a 1,30; toda la evidencia de certeza moderada).

Tres ensayos con 1428 participantes informaron los eventos adversos "infección" y "toxicidad cardíaca": probablemente hubo una diferencia escasa o nula en la tasa de infección entre los participantes que recibieron ATRA o no (CR 1,05; IC del 95%: 0,96 a 1,15; evidencia de certeza moderada). No existe certeza de que el ATRA disminuya la toxicidad cardíaca (CR 0,46; IC del 95%: 0,24 a 0,90; P = 0,02, evidencia de certeza muy baja; sin embargo, la toxicidad cardíaca fue baja).

Dos ensayos con 337 pacientes evaluaron las tasas y la intensidad de la diarrea y las náuseas/vómitos y no hay seguridad con respecto a si hay una diferencia entre los grupos de tratamiento (diarrea: CR 2,19; IC del 95%: 1,07 a 4,47; náuseas/vómitos: CR 1,46; IC del 95%: 0,75 a 2,85; ambos con evidencia de certeza muy baja).

Ninguno de los ensayos incluidos informó la calidad de vida.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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