Tratamiento farmacológico para la infección aguda por el virus de la hepatitis B

Antecedentes

El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus que afecta el hígado. Generalmente se transmite por el abuso de drogas inyectables, la transfusión de sangre infectada, las prácticas de tatuaje poco higiénicas, el contacto con sangre infectada con VHB o las relaciones sexuales sin protección. La infección aguda por VHB es el periodo que comprende el momento inmediatamente después de la infección por VHB. La mayoría de las personas son asintomáticas. Aproximadamente 5% a 40% de los pacientes con VHB aguda presenta síntomas como ictericia (pigmentación amarillenta en los ojos y en la piel), dolor abdominal, cansancio, náuseas y vómitos. Si bien la mayoría de las personas elimina el virus después de la infección aguda por VHB; en otras, el virus permanece en el organismo (infección crónica por VHB) y causa problemas de salud serios (cansancio excesivo y con el tiempo puede ocasionar insuficiencia hepática y provocar vómitos con sangre, confusión y muerte). En ocasiones, los pacientes con VHB aguda pueden presentar insuficiencia hepática inmediata (infección por VHB fulminante). Todavía no está claro cuál es la mejor forma de tratar la VHB aguda. Se realizó esta revisión para intentar resolver este problema. Se incluyeron todos los ensayos clínicos aleatorios (ECA) (estudios clínicos donde los pacientes se asignan al azar a dos o más grupos de tratamiento) publicados hasta agosto de 2016. Solo se incluyeron los ensayos en los cuales los participantes con infección aguda por VHB no se habían sometido a trasplante hepático y no tuvieron enfermedad hepática debido a otras infecciones virales. Además de utilizar métodos Cochrane estándar que solo permiten comparar dos tratamientos a la vez (comparación directa), se programó utilizar un método avanzado que permite la comparación de todos los diferentes tratamientos individuales que se comparan en los ensayos (metanálisis en red). Sin embargo, debido a la naturaleza de la información disponible, no se pudo determinar si los resultados del metanálisis en red eran fiables. Por lo tanto, se utilizó la metodología Cochrane estándar.

Características de los estudios

Se identificaron siete ECA. Los autores del ensayo incluyeron en los análisis a 592 participantes (de los 597 asignados al azar). Los ensayos incluyeron a pacientes con infección aguda por VHB con diferentes niveles de gravedad. Las intervenciones principales incluyeron la inmunoglobulina contra la hepatitis B (una vacuna), interferón (proteína secretada en respuesta a la infección viral), y lamivudina y entecavir (medicamentos) que se considera que poseen efectos antivirales y se compararon con placebo o con ninguna intervención. El periodo promedio de los ensayos osciló entre tres meses y un año en los seis ensayos que publicaron esta información.

Dos ensayos recibieron financiación de compañías farmacéuticas; tres ensayos fueron financiados por grupos sin intereses creados en los resultados y no recibieron un financiamiento especial; dos ensayos no informaron sobre la fuente de financiación.

Calidad de la evidencia

La calidad global de la evidencia fue baja o muy baja, y todos los ensayos tuvieron un riesgo de sesgo muy alto (elevada probabilidad de establecer conclusiones erróneas por sobrestimar los beneficios o subestimar los efectos perjudiciales, debido a la forma en que se ejecutaron los estudios).

Resultados clave

No hubo pruebas de diferencias en la mortalidad a menos de un año entre ninguno de los grupos con tratamiento ni sin tratamiento. El porcentaje de pacientes que progresó a infección crónica por VHB fue mayor en los grupos de lamivudina versus placebo o sin intervención y en lamivudina versus entecavir. No hubo pruebas de diferencias en la proporción de pacientes que progresaron a infección crónica por VHB entre entecavir y ninguna intervención. Ninguno de los ensayos informó progresión a infección por VHB fulminante. No hubo eventos adversos graves en ninguno de los grupos de tratamiento de los ensayos que publicaron esta información. El porcentaje de pacientes que presentó eventos adversos fue mayor en el grupo de interferón (100%) que en el grupo de placebo (tratamiento simulado) (27%) en los ensayos que publicaron esta información. En la comparación entre lamivudina versus ningún tratamiento, no hubo pruebas de diferencias en el porcentaje de pacientes que presentó eventos adversos ni en la cantidad total de eventos adversos. Un ensayo informó la calidad de vida a la semana; sin embargo, la información proporcionada no fue suficiente para determinar si hubo una diferencias entre los grupos de interferón y de placebo. Ninguno de los ensayos informó la calidad de vida más allá de una semana, ni otros resultados importantes como la mortalidad después de un año, el daño hepático progresivo grave, la insuficiencia hepática, la necesidad de trasplante hepático, ni el cáncer hepático. Actualmente, no hay pruebas de efectos beneficiosos de ninguno de los tratamientos para la infección aguda por VHB. Hay una incertidumbre importante en los resultados y se necesitan más ECA de alta calidad.

Conclusiones de los autores: 

La evidencia de calidad baja o muy baja indica que la progresión a infección crónica por VHB fue mayor en los pacientes tratados con lamivudina en comparación con placebo, ninguna intervención o entecavir. La evidencia de calidad baja indica que el interferón puede aumentar los eventos adversos después del tratamiento para la infección aguda por VHB. En función de una evidencia de muy baja calidad, actualmente no hay pruebas de beneficios de ninguna intervención para la infección aguda por VHB. Existe una incertidumbre importante en los resultados y se necesitan más ECA.

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Antecedentes: 

La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) puede ser sintomática o asintomática. Además de la infección crónica por VHB, las complicaciones relacionadas con la infección aguda por VHB son: hepatitis viral aguda grave y hepatitis fulminante caracterizada por insuficiencia hepática. El tratamiento farmacológico óptimo de la infección aguda por VHB sigue siendo controvertido.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de las intervenciones farmacológicas en el tratamiento de la infección aguda por VHB a través de un metanálisis en red y generar una clasificación de los tratamientos disponibles de acuerdo con la seguridad y la eficacia. Como no se pudo evaluar si los posibles modificadores del efecto entre las diferentes comparaciones eran similares, no se realizó el metanálisis en red y, en su lugar, se evaluaron los efectos beneficiosos y perjudiciales de diferentes intervenciones con los procedimientos metodológicos estándar Cochrane.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase, Science Citation Index Expanded, WHO International Clinical Trials Registry Platform, y en registros de ensayos clínicos aleatorios (ECA) hasta agosto 2016 para identificar ECA sobre intervenciones farmacológicas para la infección aguda por VHB.

Criterios de selección: 

ECA, independientemente del idioma, el cegamiento, o el estado de publicación en participantes con infección aguda por VHB. Se excluyeron los ensayos si los participantes se habían sometido anterioridad a trasplante hepático y si tenían otras enfermedades concomitantes como el virus de la hepatitis C o VIH. Se tuvieron en cuenta cualquiera de las diversas intervenciones farmacológicas comparadas entre sí, con placebo o con ninguna intervención.

Obtención y análisis de los datos: 

Se calculó el odds ratio (OR) y el cociente de tasas con los intervalos de confianza (IC) del 95%, utilizando los modelos de efectos fijos y aleatorios basados en el análisis de pacientes disponibles con Review Manager 5. Se evaluó el riesgo de sesgo, se controló el riesgo de errores aleatorios con el Análisis Secuencial de Ensayos y se evaluó la calidad de la evidencia con la metodología GRADE.

Resultados principales: 

Siete ensayos (597 participantes) cumplieron los criterios de inclusión de la revisión. Todos los ensayos proporcionaron información para uno o más resultados; sin embargo, los autores del estudio excluyeron a cinco participantes del análisis. Todos los ensayos presentaron un alto riesgo de sesgo. En general, la calidad de toda la evidencia fue baja o muy baja, debido al riesgo de sesgo (el riesgo de sesgo se disminuyó un nivel), el tamaño pequeño de la muestra (la imprecisión se disminuyó un nivel) y los IC amplios (en algunas comparaciones la imprecisión se disminuyó uno o más niveles). De los siete ensayos, seis tuvieron dos grupos, mientras que un ensayo tuvo tres grupos. Las comparaciones incluyeron la inmunoglobulina contra la hepatitis B (IgHB) versus placebo (un ensayo; 55 participantes); interferón versus placebo (dos ensayos; 200 participantes); lamivudina versus placebo o ninguna intervención (cuatro ensayos; 316 participantes); lamivudina versus entecavir (un ensayo; 90 participantes); y entecavir versus ninguna intervención (un ensayo; 131 participantes). Un ensayo incluyó solo a pacientes con VHB aguda con encefalopatía hepática (es decir, pacientes con insuficiencia hepática fulminante); un ensayo incluyó solo a pacientes con VHB aguda grave, aunque no especificó si alguno de los pacientes también presentaba infección por VHB fulminante; tres ensayos excluyeron la infección por VHB fulminante; y dos ensayos no informaron la gravedad de la infección aguda por VHB. El periodo medio o mediano de seguimiento de estos ensayos osciló entre tres y 12 meses en los ensayos que proporcionaron esta información.

No hubo pruebas de ninguna diferencia en la mortalidad a corto plazo (menos de un año) en ninguna de las comparaciones: IgHB versus placebo (OR 1,13; IC del 95%: 0,36 a 3,54; participantes = 55; 1 ensayo), lamivudina versus placebo o ninguna intervención (OR 1,29; IC del 95%: 0,33 a 4,99; participantes = 250; dos ensayos); lamivudina versus entecavir (OR 1,23; IC del 95%: 0,13 a 11,65; participantes = 90; 1 ensayo), ni de entecavir versus ninguna intervención (OR 1,05; IC del 95%: 0,12 a 9,47; participantes = 131; un ensayo). La proporción de pacientes que progresó a infección crónica por VHB fue mayor en el grupo de lamivudina que en el grupo de placebo o sin intervención (OR 1,99; IC del 95%: 1,05 a 3,77; participantes = 285; 3 ensayos) y en el grupo de lamivudina en comparación con el grupo de entecavir (OR 3,64; IC del 95%: 1,31 a 10,13; participantes = 90; un ensayo). No hubo pruebas de diferencia alguna en la proporción de pacientes que progresaron a infección crónica por VHB entre los grupos con entecavir y sin intervención (OR 0,58; IC del 95%: 0,23 a 1,49; participantes = 131; un ensayo). Ninguno de los ensayos informó progresión a infección por VHB fulminante. Tres ensayos con 371 participantes informaron eventos adversos graves. En ninguno de los grupos hubo eventos adversos graves (ninguna intervención: 0/183 [0%], interferón: 0/67 [0%], lamivudina: 0/100 [0%] y entecavir: 0/21 [0%]). La proporción de pacientes con eventos adversos fue mayor en el grupo de interferón que en el grupo de placebo (OR 348,16; IC del 95%: 45,39 a 2670,26; participantes = 200; dos ensayos). No hubo pruebas de diferencia alguna en la proporción de pacientes con eventos adversos entre el grupo de lamivudina y el de placebo ni en el grupo sin intervención (OR 1,42; IC del 95%: 0,34 a 5,94; participantes = 35; 1 ensayo) ni en la cantidad de eventos adversos entre el grupo de lamivudina y el de placebo ni en el grupo sin intervención (cociente de tasas 1,72; IC del 95%: 1,01 a 2,91; participantes = 35; un ensayo). Un ensayo con 100 participantes informó la calidad de vida a la semana. No se especificó la escala utilizada para informar la calidad de vida relacionada con la salud y faltaba información acerca de si una puntuación mayor significó si era mejor o peor; y esto dificultó la interpretación de los resultados. Ninguno de los ensayos informó la calidad de vida más allá de una semana ni otros resultados clínicos como la mortalidad después de un año, el trasplante hepático, la cirrosis, la cirrosis descompensada ni el carcinoma hepatocelular.

Dos ensayos recibieron financiación de compañías farmacéuticas; tres ensayos fueron financiados por grupos sin intereses creados en los resultados ni recibieron un financiamiento especial; en los dos ensayos restantes la fuente de financiamiento no estuvo disponible.

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