Intervenciones médicas para prevenir el rechazo del injerto después del trasplante hepático

Antecedentes

El trasplante hepático es la opción principal de tratamiento para los pacientes con enfermedades hepáticas graves avanzadas. Cuando los órganos o los tejidos se trasplantan de una persona (donante del órgano) a otra (receptor del órgano), el cuerpo del receptor del órgano identifica el órgano donado (o injerto) como un cuerpo extraño y desata una respuesta en su contra de una manera similar al mecanismo de defensa corporal natural contra las infecciones (respuesta inmunitaria). Este hecho puede provocar el rechazo y la pérdida del injerto, lo que da lugar a la muerte del receptor del órgano. Para prevenir los rechazos del injerto se utilizan diversas intervenciones médicas, solas o en combinación (régimen de inmunosupresión). La combinación de las intervenciones utilizadas en los primeros meses después del trasplante hepático (régimen inmunosupresor de inducción) a menudo es diferente de la combinación utilizada durante el resto de la vida del paciente (inmunosupresión de mantenimiento). No está claro qué régimen de inmunosupresión después del trasplante hepático es el mejor. Se intentó identificar el mejor régimen de inmunosupresión de mantenimiento al buscar los estudios existentes sobre el tema. Se incluyeron todos los ensayos clínicos aleatorios informados hasta octubre de 2016. Sólo se incluyeron los ensayos con participantes sometidos previamente a trasplante hepático. Se excluyeron los ensayos con participantes sometidos a trasplante de múltiples órganos (p.ej. trasplantes de hígado y riñón) o los participantes con rechazos confirmados del injerto. Además de utilizar los métodos Cochrane estándar, que permiten la comparación de sólo dos intervenciones a la vez (comparación directa), también se emplearon métodos avanzados que permiten la comparación de muchas intervenciones diferentes de manera individual en los ensayos (metanálisis en red).

Características de los estudios

Se identificaron 26 ensayos clínicos aleatorios con un total de 3842 participantes. De éstos, 23 ensayos clínicos aleatorios (3693 participantes) proporcionaron información para uno o más resultados. Los ensayos incluyeron principalmente a participantes sometidos a trasplante hepático por primera vez, por diversas razones.

Financiación: 14 ensayos fueron financiados por compañías farmacéuticas que se beneficiarían con los resultados del ensayo; dos ensayos fueron financiados por terceros que no tenían ningún interés personal en los resultados del ensayo; y 10 ensayos no informaron la fuente de financiación.

Calidad de la evidencia

La calidad general de la evidencia fue baja o muy baja, y todos los ensayos tuvieron alto riesgo de sesgo, lo que significa que es posible que las conclusiones establecidas puedan sobrestimar los efectos beneficiosos o subestimar los efectos perjudiciales de una intervención determinada debido a la forma en la que se realizaron los ensayos. Además, debido a la información insuficiente, los resultados del metanálisis en red no son completamente fiables.

Resultados clave

En los ensayos se compararon varios fármacos. A partir del metanálisis en red no se encontró evidencia de diferencias en el riesgo de muerte ni pérdida del injerto entre los diferentes regímenes de inmunosupresión. En la comparación directa sobre la base de un único ensayo que incluyó 222 participantes, el riesgo de muerte y pérdida del injerto fue mayor con tacrolimús más sirolimús que con tacrolimús solo. No hubo evidencia de diferencias entre los diversos regímenes de inmunosupresión en el porcentaje de pacientes que desarrollaron eventos adversos graves, el porcentaje de pacientes que desarrollaron cualquier evento adverso, el riesgo de función renal deficiente que requirió diálisis o trasplante renal (disfunción renal), enfermedad renal prolongada, rechazos del injerto que requirieron tratamiento y cualquier rechazo del injerto. El número de eventos adversos fue inferior con la ciclosporina A que con muchos otros regímenes de inmunosupresión. El riesgo de un nuevo trasplante fue mayor con ciclosporina A que con tacrolimús. Ninguno de los ensayos informó el número de eventos adversos graves, la calidad de vida relacionada con la salud ni los costos.

Hay incertidumbre significativa con respecto al régimen óptimo de inmunosupresión de mantenimiento después del trasplante hepático; se necesitan más ensayos clínicos aleatorios bien diseñados. Los ensayos futuros se deben realizar en los pacientes que generalmente se atienden en el consultorio en lugar de en participantes muy seleccionados y deben informar resultados clínicamente importantes como la muerte, la pérdida del injerto, la disfunción renal, las enfermedades renales a largo plazo y el nuevo trasplante. Estos ensayos deben usar el tacrolimús como uno de los grupos control. Además, deben estar diseñados de tal manera que se asegure el bajo riesgo de sesgo y el bajo riesgo de errores aleatorios.

Conclusiones de los autores: 

A partir de evidencia de baja calidad de un único ensayo pequeño de comparación directa, con tacrolimús más sirolimús aumenta la mortalidad y la pérdida del injerto al seguimiento máximo en comparación con el tacrolimús. Sobre la base de evidencia de muy baja calidad del metanálisis en red no se encontró evidencia de diferencias entre diferentes regímenes de inmunosupresión. Se encontró evidencia de muy baja calidad del metanálisis en red y evidencia de baja calidad a partir de la comparación directa de que la ciclosporina A provoca con más frecuencia un nuevo trasplante en comparación con el tacrolimús. Los ensayos clínicos aleatorios futuros deben tener un poder estadístico suficiente; realizarse con los pacientes que generalmente se atienden en los consultorios en lugar de con pacientes muy seleccionados; utilizar el cegamiento; evitar los abandonos después de la asignación al azar o los cruzamientos planificados; y utilizar resultados clínicamente importantes como la mortalidad, la pérdida del injerto, el deterioro renal, la enfermedad renal crónica y el nuevo trasplante. Estos ensayos deben usar el tacrolimús como uno de los grupos control. Además, deben estar diseñados de tal manera que se asegure el bajo riesgo de sesgo y el bajo riesgo de errores aleatorios.

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Antecedentes: 

Como parte del trasplante hepático se induce la inmunosupresión (supresión de la inmunidad del huésped) para prevenir los rechazos del injerto, debido a la respuesta inmunitaria del cuerpo contra el órgano o los tejidos trasplantados de una persona diferente con antígenos tisulares no compatibles con los del receptor. El régimen óptimo de inmunosupresión de mantenimiento después del trasplante hepático todavía no está claro.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales comparativos de diferentes regímenes de inmunosupresión de mantenimiento en pacientes adultos sometidos a trasplante hepático mediante un metanálisis en red y generar una clasificación de los diferentes regímenes de inmunosupresión según la seguridad y la eficacia.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase, Science Citation Index Expanded, World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform, y en registros de ensayos hasta octubre 2016 para identificar los ensayos clínicos aleatorios sobre la inmunosupresión para el trasplante hepático.

Criterios de selección: 

Se incluyeron sólo los ensayos clínicos aleatorios (independientemente del idioma, el cegamiento o el estado de publicación) en pacientes adultos sometidos a trasplante hepático (o a un nuevo trasplante de hígado) por cualquier motivo. Se excluyeron los ensayos con participantes sometidos a trasplante de varias vísceras o con participantes con rechazos confirmados del injerto. Se consideró cualquiera de los diversos regímenes de inmunosupresión de mantenimiento comparados entre sí.

Obtención y análisis de los datos: 

Se realizó un metanálisis en red con OpenBUGS mediante métodos bayesianos y se calcularon el odds ratio, el cociente de tasas y el cociente de riesgos instantáneos (CRI) con intervalos de confianza (IC) del 95% sobre la base de un análisis de casos disponibles, según las guías del National Institute of Health y de la Care Excellence Decision Support Unit.

Resultados principales: 

Se incluyó un total de 26 ensayos (3842 participantes) en la revisión, y 23 ensayos (3693 participantes) se incluyeron en uno o más resultados en la revisión. La inmensa mayoría de los participantes fueron sometidos a trasplante hepático primario. Todos los ensayos tuvieron alto riesgo de sesgo, y toda la evidencia fue de baja o muy baja calidad. Además, debido a los escasos datos provenientes de ensayos con alto riesgo de sesgo, no es posible confiar completamente en los resultados del metanálisis en red. Los ensayos incluyeron principalmente a participantes sometidos a trasplante hepático primario debido a etiologías variadas. El seguimiento en los ensayos varió de tres a 144 meses. La inmunosupresión de mantenimiento utilizada con más frecuencia como control fue el tacrolimús. No hubo evidencia de diferencias en la mortalidad (21 ensayos; 3492 participantes) ni en la pérdida del trasplante (15 ensayos; 2961 participantes) al seguimiento máximo entre los diferentes regímenes de inmunosupresión de mantenimiento sobre la base del metanálisis en red. En la comparación directa realizada a partir de un único ensayo que incluyó 222 participantes, con tacrolimús más sirolimús aumentó la mortalidad (CRI 2,76; IC del 95%: 1,30 a 6,69) y la pérdida del injerto (CRI 2,34; IC del 95%: 1,28 a 4,61) al seguimiento máximo en comparación con el tacrolimús. No hubo evidencia de diferencias en la proporción de pacientes con eventos adversos graves (un ensayo; 719 participantes), la proporción de pacientes con cualquier evento adverso (dos ensayos; 940 participantes), la insuficiencia renal (ocho ensayos; 2233 participantes), la nefropatía crónica (un ensayo; 100 participantes), los rechazos del injerto (cualquiera) (16 ensayos; 2726 participantes), ni en los rechazos del injerto que requerían tratamiento (cinco ensayos; 1025 participantes) entre los diferentes regímenes de inmunosupresión. El metanálisis en red indicó que el número de eventos adversos fue inferior con la ciclosporina A que con muchos otros regímenes de inmunosupresión (12 ensayos; 1748 participantes), y el riesgo de un nuevo trasplante (13 ensayos; 1994 participantes) fue mayor con la ciclosporina A que con el tacrolimús (CRI 3,08; IC del 95%: 1,13 a 9,90). Ninguno de los ensayos informó el número de eventos adversos graves, la calidad de vida relacionada con la salud ni los costos.

Financiación: 14 ensayos fueron financiados por compañías farmacéuticas que se beneficiarían con los resultados del ensayo; dos ensayos fueron financiados por terceros que no tenían ningún interés personal en los resultados del ensayo; y 10 ensayos no informaron la fuente de financiación.

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