Ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato para la depresión en adultos

¿Por qué es importante esta revisión?

La depresión es uno de los trastornos mentales más frecuentes y se calcula que afecta a 350 000 000 de personas en todo el mundo. La medicación antidepresiva tiende a ser administrada como un primer tratamiento para los pacientes con depresión grave. Sin embargo, los antidepresivos solamente son eficaces en alrededor de dos de tres pacientes. Se necesitan fármacos alternativos eficaces para tratar la depresión. A un grupo nuevo de fármacos se les llama "moduladores de los receptores de glutamato". Este grupo incluye el fármaco ketamina. En esta revisión se examinaron las pruebas de los moduladores de los receptores de glutamato, incluida la ketamina, como tratamiento para la depresión.

¿Quién estará interesado en esta revisión?

- Pacientes con depresión, sus amigos y familias.

- Médicos generales, psiquiatras, psicólogos y farmacéuticos.

- Profesionales que trabajan en servicios de salud mental para adultos.

¿Qué preguntas pretende contestar esta revisión?

1. ¿El tratamiento con ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato es más eficaz que el tratamiento con placebo (pastillas simuladas) u otros antidepresivos?

2. ¿El tratamiento con ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato es más aceptable que placebo u otros antidepresivos?

¿Qué estudios se incluyeron en la revisión?

Se efectuaron búsquedas en las bases de datos médicas para encontrar todos los estudios relevantes (específicamente ensayos controlados aleatorios) finalizados hasta el 9 de enero de 2015. Para estar incluidos en la revisión, los estudios tenían que comparar ketamina u otros moduladores de los receptores de glutamato con placebo, otros fármacos o tratamiento electroconvulsivo (TEC) para la depresión en adultos (18 años de edad y más). Se incluyeron 25 estudios en la revisión, con un total de 1242 pacientes. Los estudios investigaron 11 fármacos moduladores de los receptores de glutamato diferentes. La mayoría de los participantes presentaba depresión grave al comienzo de los estudios. Nueve de los estudios incluyeron solamente pacientes con depresión "resistente al tratamiento" (pacientes que no han respondido a ciclos apropiados de al menos dos antidepresivos diferentes).

¿Qué dicen las pruebas de la revisión?

Entre los 11 fármacos incluidos en esta revisión, solamente la ketamina fue más eficaz que placebo para reducir los síntomas de depresión. Estos efectos duraron no más de una semana después del tratamiento y desaparecieron claramente después de dos semanas. Sin embargo, la ketamina provocó más confusión y embotamiento emocional que placebo. Estos hallazgos se basaron en pruebas de baja calidad.

En un estudio más pacientes mostraron una reducción de los síntomas hasta una semana después del tratamiento con ketamina en comparación con el antidepresivo midazolam. Estas pruebas eran de baja calidad.

Los resultados de un estudio también mostraron una mayor reducción de los síntomas con ketamina en comparación con TEC hasta 72 horas después del tratamiento, pero no después de una o dos semanas. Esto se basó en pruebas de muy baja calidad.

El modulador de los receptores de glutamato sarcosina fue más eficaz que el antidepresivo citalopram para reducir los síntomas a las cuatro semanas, pero no a las dos semanas. Se consideró que estas pruebas eran de baja calidad.

No hubo pruebas de una diferencia entre los otros nueve moduladores de los receptores de glutamato incluidos en esta revisión y placebo u otros fármacos. Esto se basó en pruebas de calidad de muy baja a moderada.

¿Qué debería suceder a continuación?

Esta revisión aporta pruebas limitadas de que la ketamina reduce los síntomas de la depresión en comparación con placebo. Este efecto permanece durante hasta una semana después del tratamiento pero hay menos certeza acerca de cuánto tiempo persiste. Faltan pruebas acerca de los otros moduladores de los receptores de glutamato. La ketamina parece ser promisoria como tratamiento para la depresión; sin embargo, es importante observar que en algunos ensayos los intentos de evitar que los participantes y los investigadores supieran el fármaco que se administraba no fueron exitosos. En los análisis estadísticos se incluyeron muy pocos ensayos, por lo que solamente se pueden establecer conclusiones provisionales acerca de los efectos en este estadio. Hay una necesidad clara de ensayos adicionales de los moduladores de los receptores de glutamato para poder establecer conclusiones más claras.

Los estudios futuros deben examinar lo que sucede cuando a los pacientes se les administra reiteradamente el fármaco, con la intención de evaluar los efectos a más largo plazo. En todos los ensayos de ketamina de esta revisión a los participantes se les administró el fármaco mediante inyección en una vena. Lo anterior podría limitar la aplicación a gran escala de la ketamina en ámbitos clínicos. Pruebas preliminares han indicado la eficacia de diferentes formas de administración (como la vía oral y la inyección directamente en el músculo). Se necesitan estudios adicionales que evalúen la administración para establecer conclusiones más confiables y firmes.

Conclusiones de los autores: 

Se encontraron pruebas limitadas de la eficacia de la ketamina sobre placebo en puntos temporales hasta una semana con respecto al resultado primario tasa de respuesta. Los efectos fueron menos ciertos a las dos semanas después del tratamiento. No se encontraron resultados significativos de los diez moduladores de los receptores de glutamato restantes excepto para la sarcosina, que fue más eficaz que el citalopram a las cuatro semanas. En cuanto a los eventos adversos, las únicas diferencias significativas a favor de placebo sobre la ketamina estuvieron relacionadas con la confusión y el embotamiento emocional. A pesar de la naturaleza alentadora de estos resultados preliminares, la confianza en las pruebas fue limitada debido al riesgo de sesgo y el número pequeño de participantes. Muchos ensayos no proporcionaron información sobre todos los resultados preespecificados y no se encontraron datos, o se encontraron datos muy limitados, sobre aspectos muy importantes como el suicidio, la cognición, la calidad de vida, los costos para los servicios de asistencia sanitaria y los abandonos debido a la falta de eficacia.

Todos los estudios incluidos administraron la ketamina por vía intravenosa, lo que puede provocar problemas prácticos en la práctica clínica. En los metanálisis de cada comparación se incluyeron muy pocos ensayos; la mayoría de las comparaciones contenía solamente un estudio. Se necesitan ECA adicionales (con cegamiento suficiente) para explorar diferentes formas de administración de la ketamina con un seguimiento más largo, que prueben la eficacia comparativa de la ketamina y la eficacia de administraciones repetidas.

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Antecedentes: 

Al considerar las amplias pruebas de la relación del sistema del glutamato en la fisiopatología de la depresión, se han realizado estudios preclínicos y clínicos para evaluar la eficacia antidepresiva de la inhibición del glutamato y los moduladores de los receptores de glutamato en particular. Esta revisión se centra en la administración de moduladores de los receptores de glutamato en la depresión unipolar.

Objetivos: 

Evaluar los efectos (y revisar la aceptabilidad) de la ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato en comparación con placebo (o placebo salino), otros agentes farmacológicamente activos o tratamiento electroconvulsivo (TEC) para aliviar los síntomas agudos de depresión en pacientes con trastorno depresivo unipolar grave.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en el Registro especializado del Grupo Cochrane de Depresión, Ansiedad y Neurosis (Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Review Group) (CCDANCTR, hasta el 9 enero 2015). Este registro incluye ensayos controlados aleatorios relevantes (ECA) de: The Cochrane Library (todos los años), MEDLINE (1950 hasta la fecha), EMBASE (1974 hasta la fecha) y PsycINFO (1967 hasta la fecha). No se aplicaron restricciones de fecha, idioma o estado de publicación.

Criterios de selección: 

ECA con cegamiento simple o doble que comparan ketamina, memantina u otros moduladores de los receptores de glutamato con placebo (o placebo salino), otros fármacos psicotrópicos activos o tratamiento electroconvulsivo (TEC) en adultos con depresión unipolar grave.

Obtención y análisis de los datos: 

Tres autores de la revisión identificaron los estudios de forma independiente, evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Los resultados primarios de esta revisión fueron la tasa de respuestas y los eventos adversos.

Resultados principales: 

Se incluyeron 25 estudios (1242 participantes) sobre ketamina (nueve ensayos), memantina (tres), AZD6765 (tres), D-cicloserina (dos), Org26576 (dos), atomoxetina (uno), CP-101,606 (uno), MK-0657 (uno), N-acetilcisteína (uno), riluzol (uno) y sarcosina (uno). Veintiún estudios fueron controlados con placebo y en su mayoría fueron estudios de dos brazos (23 de 25). Veintidós estudios definieron un criterio de inclusión que especificó la gravedad de la depresión; 11 especificaron al menos depresión moderada; ocho, depresión grave; y los tres restante, depresión de moderada a leve. Nueve estudios reclutaron solamente a pacientes resistentes a los tratamientos.

El riesgo de sesgo se calificó de bajo o incierto para la mayoría de los dominios, aunque la falta de detalles con respecto al enmascaramiento del tratamiento en los estudios redujo la certeza en el efecto de todos los resultados. Tres estudios se calificaron con alto riesgo de informe selectivo de los resultados. Muchos ensayos no proporcionaron información sobre todos los resultados preespecificados y no se encontraron datos, o se encontraron datos muy limitados, sobre aspectos muy importantes como el suicidio, la cognición, la calidad de vida, los costos para los servicios de asistencia sanitaria y los abandonos debido a la falta de eficacia.

Entre todos los moduladores de los receptores de glutamato, solamente la ketamina (administrada por vía intravenosa) resultó más eficaz que placebo, aunque la calidad de las pruebas fue limitada debido al riesgo de sesgo y los tamaños de la muestra pequeños. Hubo pruebas de calidad baja de que el tratamiento con ketamina aumentó la probabilidad de respuesta después de 24 horas (odds ratio [OR] 10,77; intervalo de confianza [IC] del 95%: 2,00 a 58,00; tres ECA, 56 participantes), 72 horas (OR 12,59; IC del 95%: 2,38 a 66,73; tres ECA, 56 participantes), y una semana (OR 2,58; IC del 95%: 1,08 a 6,16; cuatro ECA, 131 participantes). El efecto de la ketamina fue todavía menos cierto a las dos semanas, ya que solamente hubo datos disponibles de un ensayo (OR 0,93; IC del 95%: 0,31 a 2,83; 51 participantes, pruebas de calidad baja). Lo anterior fue consistente en todos los resultados de eficacia. La ketamina provocó más confusión y embotamiento emocional en comparación con placebo. No hubo pruebas suficientes para determinar si estos efectos aumentaron la probabilidad de abandono temprano del estudio (OR 1,90; IC del 95%: 0,43 a 8,47; cinco ECA, 139 participantes, pruebas de baja calidad).

Un ECA con 72 participantes informó números mayores de pacientes que responden con la ketamina que con el midazolam a las 24 horas (OR 0,36; IC del 95%: 0,14 a 0,58), 72 horas (OR 0,37; IC del 95%: 0,16 a 0,59) y a la semana (OR 0,29; IC del 95%: 0,08 a 0,49). Sin embargo, el midazolam fue mejor tolerado que la ketamina en cuanto a visión borrosa, mareo, malestar general y náuseas / vómitos a las 24 horas después de la infusión. Las pruebas que contribuyeron a estos resultados fueron de calidad baja.

Se encontró una mejor eficacia de la sarcosina sobre el citalopram a las cuatro semanas (OR 6,93; IC del 95%: 1,53 a 31,38; un estudio, 40 participantes), pero no a las dos semanas (OR 8,14; IC del 95%: 0,88 a 75,48); menos participantes del grupo de sarcosina presentaron eventos adversos (OR 0,04; IC del 95%: 0,00 a 0,68; P = 0,03, un estudio, 40 participantes). Este resultado se basó en pruebas de calidad muy baja. No se encontraron resultados significativos de los moduladores de los receptores de glutamato restantes.

En un estudio con 18 participantes, la ketamina fue más eficaz que el TEC a las 24 horas (OR 28,00; IC del 95%: 2,07 a 379,25) y 72 horas (OR 12,25; IC del 95%: 1,33 a 113,06), pero no a la semana (OR 3,35; IC del 95%: 0,12 a 93,83), o dos semanas (OR 3,35; IC del 95%: 0,12 a 93,83). No se encontraron diferencias en cuanto a los eventos adversos entre la ketamina y el TEC; sin embargo, los únicos eventos adversos informados fueron presión arterial y frecuencia cardíaca. Este estudio fue calificado como de muy baja calidad.

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