¿Cuáles son los beneficios y los riesgos de los medicamentos que actúan sobre el sistema inmunitario para tratar la esclerosis múltiple recurrente remitente?

Mensajes clave

- Tras dos años de tratamiento, natalizumab, cladribina y alemtuzumab son los medicamentos que mejor reducen la frecuencia de las recurrencias en la esclerosis múltiple recurrente remitente. Es probable que el natalizumab también sea eficaz para retardar la progresión de la discapacidad tras dos años de tratamiento.

- Se necesitan estudios más prolongados para evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los medicamentos que actúan sobre el sistema inmunitario en la esclerosis múltiple recurrente remitente.

- Los estudios de investigación futuros sobre estos tipos de medicamentos deberían compararlos entre sí y centrarse en los efectos que son importantes para las personas con esclerosis múltiple, como su calidad de vida y su capacidad para pensar, aprender, recordar, usar el juicio y tomar decisiones.

¿Qué es la esclerosis múltiple?

La esclerosis múltiple es una enfermedad poco frecuente que afecta a funciones relevantes de organismo, causada por una inflamación del cerebro y de la médula espinal con daños que, con el tiempo, deterioran algunas actividades importantes de la vida cotidiana, como caminar y cuidar de uno mismo. Las personas con esclerosis múltiple experimentan síntomas como debilidad, cansancio, calambres dolorosos en los músculos y reducción de la sensibilidad en algunas partes del cuerpo. Con los años, estos síntomas pueden empeorar y llevar a la necesidad de una silla de ruedas. La forma más común de esclerosis múltiple se denomina "recurrente remitente", ya que los síntomas aparecen y desaparecen a lo largo de los años. La aparición de síntomas se denomina "recurrencia". Con el tiempo, las recurrencias se hacen cada vez más frecuentes, con síntomas más molestos y con periodos de bienestar más cortos entre ellas. Aunque poco frecuente, la esclerosis múltiple es una enfermedad especialmente pesada, ya que suele afectar a personas jóvenes, principalmente mujeres, en la etapa más activa de su vida, entre los 20 y los 40 años.

¿Cómo se trata la esclerosis múltiple?

Aunque actualmente no existe tratamiento que pueda curar la esclerosis múltiple, esta se trata con medicamentos denominados "modificadores de la enfermedad", en el sentido de que están destinados a reducir la frecuencia de las recurrencias y a retardar la progresión de la discapacidad. Existen muchos medicamentos de este tipo para reducir la inflamación del cerebro o la médula espinal.

¿Qué se quiso averiguar?

Se quería averiguar qué medicamentos "modificadores de la enfermedad" funcionan mejor para que las personas con esclerosis múltiple se sientan mejor y, al mismo tiempo, sean bien tolerados y tengan el menor número de efectos no deseados. En concreto, se quería averiguar si algún medicamento es mejor que los demás a la hora de reducir la frecuencia de las recurrencias y el empeoramiento de la discapacidad, y si algún medicamento se tolera mejor que los demás o causa menos episodios no deseados.

¿Qué se hizo?

Se realizaron búsquedas exhaustivas de estudios que compararan cualquier medicamento "modificador de la enfermedad" con otro medicamento o con ningún tratamiento en adultos (≥ 18 años) con esclerosis múltiple recurrente remitente.

Se compararon y resumieron los resultados de estos estudios, y la confianza en la evidencia se calificó según factores como la metodología de los estudios y el número de participantes incluidos y la precisión de los resultados.

¿Qué se encontró?

Se encontraron 50 estudios con 36 541 personas con esclerosis múltiple (68,6% mujeres y 31,4% hombres) tratadas con un medicamento "modificador de la enfermedad" durante al menos un año. El estudio más amplio incluyó a 2244 personas; el más pequeño, a 19. Los estudios se realizaron en todo el mundo, sobre todo en EE. UU. y Europa. La mayoría de los estudios duraron 12 o 24 meses; solo ocho estudios duraron más de 24 meses. La mayoría de los estudios fueron realizados por compañías farmacéuticas con el fin de obtener la autorización de las autoridades sanitarias para comercializar el medicamento estudiado. Veinticinco estudios compararon un medicamento "modificador de la enfermedad" con ningún tratamiento; los demás estudios compararon dos tipos diferentes de medicamentos "modificadores de la enfermedad". Se tiene mucha confianza en que natalizumab, cladribina y alemtuzumab son más eficaces que la mayoría de los medicamentos a la hora de reducir la frecuencia de las recurrencias tras dos años de tratamiento. Se tiene una confianza moderada en que es probable que natalizumab también sea eficaz para retrasar el empeoramiento de la discapacidad tras dos años de tratamiento. Se tiene una confianza moderada en que las personas que toman fingolimod, teriflunomida, acetato de glatiramero, interferón beta-1a, laquinimod, natalizumab y daclizumab tienen más probabilidades de interrumpir el tratamiento debido a los efectos no deseados.

¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?

La confianza en los efectos deseados y no deseados de los medicamentos "modificadores de la enfermedad" es limitada, principalmente porque la evidencia se basa en pocos casos de recurrencias y empeoramiento de la discapacidad, y porque preocupa que los intereses de las compañías farmacéuticas puedan haber influido en el informe de los resultados de los estudios.

¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?

La evidencia está actualizada hasta el 8 de agosto de 2022.

Conclusiones de los autores: 

Se tiene una gran confianza en que, en comparación con el placebo, el tratamiento de dos años con natalizumab, cladribina o alemtuzumab disminuye las recurrencias más que otros tratamientos modificadores de la enfermedad (TME). Se tiene una confianza moderada en que un tratamiento de dos años con natalizumab podría retardar la progresión de la discapacidad. En comparación con los que recibieron placebo, las personas con EMRR tratadas con la mayoría de los TME evaluados mostraron una mayor frecuencia de interrupción del tratamiento debido a EA: se tiene una confianza moderada en que esto podría ocurrir con fingolimod, teriflunomida, interferón beta-1a, laquinimod, natalizumab y daclizumab, mientras que la confianza con otros TME es menor. También se tiene una confianza moderada en que el tratamiento con alemtuzumab se asocia con menos interrupciones debido a episodios adversos que el placebo, y una confianza moderada en que el interferón beta-1b probablemente produce una ligera reducción de las personas que experimentan eventos adversos graves, pero la confianza con respecto a otros TME es menor.

No se dispone de evidencia suficiente para evaluar la eficacia y la seguridad de los TME a un plazo superior a dos años, y esta es una cuestión relevante para una enfermedad crónica como la EM, que se desarrolla a lo largo de décadas. Más de la mitad de los estudios incluidos estaban patrocinados por compañías farmacéuticas, lo que podría haber influido en sus resultados. Lo futuros estudios se deberían centrar en la comparación directa entre agentes activos, con un seguimiento de al menos tres años, y evaluar otros desenlaces relevantes para los pacientes, como la calidad de vida y el estado cognitivo, con especial atención al impacto del sexo/género en los efectos del tratamiento.

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Antecedentes: 

Existen diferentes estrategias terapéuticas para el tratamiento de las personas con esclerosis múltiple recurrente remitente (EMRR), entre ellas inmunomoduladores, inmunosupresores y agentes biológicos. Aunque cada uno de estos tratamientos reduce la frecuencia de las recurrencias y retarda la acumulación de discapacidad en comparación con ningún tratamiento, su efecto beneficioso relativo sigue sin estar claro.

Esta es una actualización de una revisión Cochrane publicada en 2015.

Objetivos: 

Comparar la eficacia y la seguridad, mediante un metanálisis en red, del interferón beta-1b, el interferón beta-1a, el acetato de glatiramero, el natalizumab, la mitoxantrona, el fingolimod, la teriflunomida, el dimetilfumarato, el alemtuzumab, el interferón beta-1a pegilado, el daclizumab, el laquinimod, la azatioprina, las inmunoglobulinas, la cladribina, la ciclofosfamida, el diroximel fumarato, la fludarabina, el interferón beta 1-a y beta 1-b, la leflunomida, el metotrexato, la minociclina, el micofenolato mofetilo, el ofatumumab, el ozanimod, el ponesimod, el rituximab, el siponimod y los esteroides para el tratamiento de las personas con EMRR.

Métodos de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase y en dos registros de ensayos el 21 de septiembre de 2021, junto con la verificación de referencias, la búsqueda de citas y el contacto con los autores de los estudios para identificar estudios adicionales. Se realizó una búsqueda complementaria el 8 de agosto de 2022.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorizados (ECA) que estudiaron uno o más de los inmunomoduladores e inmunosupresores disponibles como monoterapia en comparación con placebo o con otro agente activo, en adultos con EMRR.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores, de forma independiente, seleccionaron los estudios y extrajeron los datos. Se consideró tanto la evidencia directa como la indirecta y se realizó una síntesis de los datos mediante metanálisis pareados y en red. La certeza de la evidencia se evaluó mediante el método GRADE.

Resultados principales: 

Se incluyeron 50 estudios con 36 541 participantes (68,6% mujeres y 31,4% hombres). La mediana de la duración del tratamiento fue de 24 meses, y 25 (50%) estudios fueron controlados con placebo.

En cuanto al riesgo de sesgo, la preocupación más frecuente estaba relacionada con la función del patrocinador en la autoría del informe del estudio o en el procesamiento y el análisis de los datos, por lo que se consideró que el 68% de los estudios presentaban un riesgo elevado de otros sesgos. Las otras preocupaciones frecuentes fueron el sesgo de realización (34% considerado de alto riesgo) y el sesgo de exclusión (32% considerado de alto riesgo).

Se utilizó placebo como comparador común para el análisis en red.

Recurrencia en el transcurso de 12 meses: se proporcionaron datos en 18 estudios (9310 participantes). El natalizumab provoca una gran reducción de las personas con recurrencias a los 12 meses (RR 0,52; IC del 95%: 0,43 a 0,63; evidencia de certeza alta). El fingolimod (RR 0,48; IC del 95%: 0,39 a 0,57; evidencia de certeza moderada), el daclizumab (RR 0,55; IC del 95%: 0,42 a 0,73; evidencia de certeza moderada) y las inmunoglobulinas (RR 0,60; IC del 95%: 0,47 a 0,79; evidencia de certeza moderada) probablemente provocan una gran reducción de las personas con recurrencias a los 12 meses.

Recurrencias en el transcurso de 24 meses: se proporcionaron datos en 28 estudios (19 869 participantes). La cladribina (RR 0,53; IC del 95%: 0,44 a 0,64; evidencia de certeza alta), el alemtuzumab (RR 0,57; IC del 95%: 0,47 a 0,68; evidencia de certeza alta) y el natalizumab (RR 0,56; IC del 95%: 0,48 a 0,65; evidencia de certeza alta) disminuyen en gran medida el número de personas con recurrencias a los 24 meses. El fingolimod (RR 0,54; IC del 95%: 0,48 a 0,60; evidencia de certeza moderada), el dimetilfumarato (RR 0,62; IC del 95%: 0,55 a 0,70; evidencia de certeza moderada) y el ponesimod (RR 0,58; IC del 95%: 0,48 a 0,70; evidencia de certeza moderada) probablemente disminuyen en gran medida las personas con recurrencias a los 24 meses. El acetato de glatiramero (RR 0,84; IC del 95%: 0,76 a 0,93; evidencia de certeza moderada) y el interferón beta-1a (Avonex, Rebif) (RR 0,84; IC del 95%: 0,78 a 0,91; evidencia de certeza moderada) probablemente disminuyen de forma moderada el número de personas con recurrencias a los 24 meses.

Los resultados de las recurrencias en el transcurso de 36 meses estaban disponibles en cinco estudios (3087 participantes). Ninguno de los tratamientos evaluados mostró evidencia de certeza alta o moderada en comparación con el placebo.

El empeoramiento de la discapacidad en el transcurso de 24 meses se evaluó en 31 estudios (24 303 participantes). Es probable que el natalizumab reduzca en gran medida el empeoramiento de la discapacidad (RR 0,59; IC del 95%: 0,46 a 0,75; evidencia de certeza moderada) a los 24 meses.

El empeoramiento de la discapacidad en el transcurso de 36 meses se evaluó en tres estudios (2684 participantes), pero ninguno de los estudios utilizó placebo como comparador.

Se dispuso de datos de acerca de la interrupción del tratamiento debido a eventos adversos de 43 estudios (35 410 participantes). Es probable que el alemtuzumab reduzca ligeramente la cifra de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos (OR 0,39; IC del 95%: 0,19 a 0,79; evidencia de certeza moderada). El daclizumab (OR 2,55; IC del 95%: 1,40 a 4,63; evidencia de certeza moderada), el fingolimod (OR 1,84; IC del 95%: 1,31 a 2,57; evidencia de certeza moderada), la teriflunomida (OR 1,82; IC del 95%: 1,19 a 2,79; evidencia de certeza moderada), el interferón beta-1a (OR 1,48; IC del 95%: 0,99 a 2,20; evidencia de certeza moderada), el laquinimod (OR 1,49; IC del 95 %: 1,00 a 2,15; evidencia de certeza moderada), el natalizumab (OR 1,57; IC del 95 %: 0,81 a 3,05) y el acetato de glatiramero (OR 1,48; IC del 95 %: 1,01 a 2,14; evidencia de certeza moderada) probablemente aumenten ligeramente el número de personas que interrumpen el tratamiento debido a eventos adversos.

Se notificaron eventos adversos graves (EAG) en 35 estudios (33 998 participantes). Es probable que hubiera una reducción insignificante de los EAG en las personas con EMRR tratadas con interferón beta-1b en comparación con placebo (OR 0,92; IC del 95%: 0,55 a 1,54; evidencia de certeza moderada).

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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