Aminoadamantanos versus otros fármacos antivirales para la hepatitis C crónica

Antecedentes

El virus de la hepatitis C se transmite principalmente por el contacto con sangre infectada. La infección crónica por el virus de la hepatitis C afecta a cerca del 3% de la población mundial y es de progresión lenta. La mayoría de los pacientes se presenta a la consulta sin síntomas o con síntomas como fatiga o morbilidad relacionada con el hígado. Con frecuencia, la enfermedad se descubre por casualidad al observar resultados de laboratorio anormales. Entre un 5% y un 40% de todos los pacientes infectados desarrollan daño hepático grave, que puede causar morbilidad grave relacionada con el hígado y provocar finalmente la muerte. El tratamiento actual consiste en interferón alfa pegilado más ribavirina y en algunos subgrupos de pacientes estos agentes se combinan con telaprevir o boceprevir u otros antivirales de acción directa. En cerca del 70% de los pacientes con hepatitis C crónica es posible erradicar el virus de la sangre, pero no se conocen los efectos clínicos. Los aminoadamantanos (otro grupo de fármacos antivirales), principalmente la amantadina, se han probado en varios ensayos clínicos. Los autores habían examinado anteriormente de manera sistemática amantadina versus placebo o ninguna intervención y no encontraron efectos significativos de la amantadina.

Preguntas de la revisión y características de los estudios

Solamente la amantadina se ha probado en ensayos clínicos aleatorios que incluyeron participantes con hepatitis C crónica. El objetivo principal de estos ensayos fue investigar si la amantadina como tratamiento único o la amantadina en combinación con otro tratamiento antiviral, en comparación con placebo o ninguna intervención (con o sin tratamiento antiviral), podría aumentar la proporción de pacientes en los que se erradica el virus de la sangre. Esta revisión evalúa si la amantadina versus otros fármacos antivirales presenta algún efecto beneficioso o perjudicial en pacientes con hepatitis C crónica. Los ensayos compararon amantadina con ribavirina, mofetilo micofenolato, interferón alfa o interferón gamma. Los resultados primarios fueron el resultado compuesto de mortalidad por todas las causas o morbilidad relacionada con el hígado y eventos adversos. Esta revisión incluye seis ensayos clínicos aleatorios con un total de 581 pacientes.

Resultados clave y calidad de las pruebas

Todos los ensayos incluidos tuvieron alto riesgo de sesgo. Esta revisión no mostró ningún efecto beneficioso ni perjudicial de la amantadina sobre la mortalidad por todas las causas o la morbilidad relacionada con el hígado ni en los eventos adversos, pero los datos fueron escasos. Comparada con ribavirina, la amantadina pareció dar lugar a que más participantes no lograran tener una respuesta virológica sostenida (o sea, ARN del virus de la hepatitis C no detectable en suero mediante pruebas de sensibilidad a los seis meses después de finalizar de tratamiento). Lo anterior puede ser real o deberse al sesgo (errores sistemáticos), pero no parece deberse a la intervención del azar (errores aleatorios), ya que el análisis secuencial de ensayos confirmó el resultado. Comparada con mofetilo micofenolato, la amantadina pareció menos eficaz en lograr una respuesta virológica al final del tratamiento. Comparada con interferón alfa o interferón gamma, la amantadina no pareció ofrecer efectos beneficiosos. Según lo anterior, las pruebas de esta revisión no apoyan el uso clínico habitual de amantadina. Por lo tanto, probablemente sea mejor examinar los efectos de otros antivirales de acción directa en el campo de la hepatitis C que realizar más ensayos clínicos aleatorios sobre amantadina. No se encontraron ensayos clínicos aleatorios que evaluaran otros aminoadamantanos, por ejemplo la rimantadina.

Conclusiones de los autores: 

Esta revisión sistemática ha identificado pruebas de calidad muy baja para los resultados clave de mortalidad por todas las causas o morbilidad relacionada con el hígado y eventos adversos en pacientes con hepatitis C crónica cuando reciben tratamiento con amantadina en comparación con ribavirina, micofenolato, interferón alfa o interferón gamma. El marco de tiempo para medir el resultado compuesto no fue suficiente en los ensayos incluidos. Hubo pruebas de calidad baja de que la amantadina resultó en más participantes que no lograron una respuesta virológica sostenida en comparación con la ribavirina. Esta observación puede ser real o causada por errores sistemáticos (sesgo), pero no parece haber sido causada por errores aleatorios (intervención del azar). Debido a la calidad baja de las pruebas no fue posible determinar definitivamente si la amantadina es menos eficaz que otros antivirales en los pacientes con hepatitis C crónica. Ya que parece menos probable que los futuros ensayos que evalúen la amantadina, o posiblemente otros aminoadamantanos, en pacientes con hepatitis C crónica muestren efectos beneficiosos sólidos, probablemente sea mejor centrarse en las evaluaciones de otros fármacos antivirales de acción directa. No se encontraron pruebas que evaluaran otros aminoadamantanos en ensayos clínicos aleatorios para recomendar o refutar su uso.

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Antecedentes: 

La infección por el virus de la hepatitis C afecta a alrededor del 3% de la población mundial o a aproximadamente 160 millones de personas. Una proporción variable (del 5% al 40%) de los pacientes con infección presenta síntomas clínicos. Por lo tanto, el virus de la hepatitis C es una causa importante de morbilidad y mortalidad relacionada con fibrosis hepática, cirrosis hepática terminal y carcinoma hepatocelular como secuelas clínicas dominantes. El tratamiento de combinación con interferón alfa pegilado (peg) y ribavirina logra una respuesta virológica sostenida (o sea, ARN del virus de la hepatitis C no detectable en suero mediante pruebas de sensibilidad a los seis meses después de finalizar el tratamiento) en aproximadamente entre el 40% y el 80% de los pacientes tratados, según el genotipo viral. Recientemente ha surgido una clase nueva de fármacos para la infección por hepatitis C, los antivirales de acción directa, que en combinación con el tratamiento estándar o solos pueden dar lugar a una respuesta virológica sostenida en el 80% o más de los pacientes tratados. Los aminoadamantanos, principalmente la amantadina, son fármacos antivirales utilizados para el tratamiento de los pacientes con hepatitis C crónica. Anteriormente se había examinado de forma sistemática la amantadina versus placebo o ninguna intervención y no se encontraron efectos significativos de la amantadina sobre la mortalidad por todas las causas o la morbilidad relacionada con el hígado ni sobre los eventos adversos en los pacientes con hepatitis C. En general no se observaron efectos significativos de la amantadina sobre la respuesta virológica sostenida. En esta revisión se examinaron de forma sistemática los aminoadamantanos versus otros fármacos antivirales.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los aminoadamantanos versus otros fármacos antivirales en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C mediante la realización de una revisión sistemática con metanálisis y análisis secuenciales de ensayos clínicos aleatorios.

Estrategia de búsqueda (: 

Registro de ensayos controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group) (1996 hasta diciembre de 2013),Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (número 11 de 12, 2013), MEDLINE (1946 hasta diciembre de 2013), EMBASE (1974 hasta diciembre de 2013), Science Citation Index EXPANDED (1900 hasta diciembre de 2013), la WHO International Clinical Trials Registry Platform (www.who.int/ictrp), Google Scholar, y Eudrapharm hasta diciembre de 2013. Además, se realizaron búsquedas de texto completo hasta diciembre de 2013.

Criterios de selección: 

Ensayos clínicos aleatorios que evaluaran la administración de aminoadamantanos en participantes con infección crónica por el virus de la hepatitis C.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos revisores extrajeron los datos de forma independiente. Para el análisis estadístico de los datos dicotómicos se utilizó RevMan Analysis mediante el cociente de riesgos (CR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se utilizaron dominios metodológicos para evaluar el riesgo de errores sistemáticos ("sesgo"). Se utilizó el análisis secuencial de los ensayos para evaluar el riesgo de errores aleatorios ("intervención del azar").

Resultados principales: 

Se incluyeron seis ensayos clínicos aleatorios con 581 participantes con hepatitis C crónica. Todos los ensayos presentaban un riesgo de sesgo elevado. Los ensayos incluidos compararon amantadina versus otros fármacos antivirales: ribavirina, mofetilo micofenolato, interferón alfa o interferón gamma. El tratamiento antiviral estándar (interferón alfa, interferón alfa más ribavirina o interferón alfa peg) se administró por igual a los grupos de intervención y control en cinco ensayos, según cuándo se realizó el ensayo. Cuatro ensayos compararon amantadina versus ribavirina. No hubo muertes ni morbilidad relacionada con el hígado en los dos grupos de intervención (0/216 [0%] versus 0/211 [0%]; cuatro ensayos; pruebas de calidad muy baja). La estimación del menor riesgo de eventos adversos (graves) que provocaron la interrupción del tratamiento con amantadina fue poco precisa (CR 0,56; IC del 95%: 0,27 a 1,16; según 10/216 [5%] versus 18/211 [9%] participantes en cuatro ensayos; pruebas de calidad muy baja). Hubo más participantes con fracaso de la respuesta virológica sostenida en el grupo de amantadina que en el grupo de ribavirina (206/216 [96%] versus 176/211 [84%]; CR 1,14; IC del 95%: 1,07 a 1,22; cuatro ensayos; pruebas de calidad baja). Con más frecuencia la amantadina, comparada con la ribavirina, no pudo lograr una respuesta bioquímica al final del seguimiento (41/46 [89%] versus 31/46 [67%]; CR 1,31; IC del 95%: 1,05 a 1,63; dos ensayos; pruebas de calidad muy baja). Un ensayo comparó amantadina versus mofetilo micofenolato. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento, excepto que la amantadina fue inferior al mofetilo micofenolato con respecto al resultado fracaso para lograr una respuesta virológica al final del tratamiento (pruebas de calidad baja). Un ensayo comparó amantadina versus interferón alfa y otro versus interferón gamma. Ninguna de las dos comparaciones mostró diferencias significativas en los resultados del tratamiento (pruebas de calidad muy baja). Los efectos observados se podrían deber a efectos reales, errores sistemáticos (sesgo) o errores aleatorios (intervención del azar). Esta posible influencia sobre el efecto observado a causa de la intervención del azar se debe al hecho de que los análisis secuenciales de ensayos no pudieron confirmar los resultados. No fue posible realizar metanálisis sobre el fracaso de la mejora histológica y la calidad de vida debido a la falta de datos válidos en todas las comparaciones de los ensayos.

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