Pregunta de la revisión
El objetivo de esta revisión Cochrane es determinar si los exámenes genéticos para ciertos genotipos (es decir, la presencia o ausencia de una variación específica en un gen) antes de indicar los fármacos pueden prevenir reacciones cutáneas graves en pacientes que toman fármacos que se sabe causan reacciones de hipersensibilidad tipo retardada (es decir, erupción cutánea alérgica hasta seis semanas después de tomar la medicación prescrita). Se comparó a los pacientes sometidos a este tipo de examen con los pacientes en quienes no se realizó. Se buscaron todos los estudios relevantes, por lo que se los pudo analizar para responder esta pregunta. Sin embargo, solo se halló uno.
Antecedentes
Distintos tipos de medicamentos pueden causar efectos indeseables, incluidas las erupciones cutáneas. Por lo general, estas reacciones cutáneas son leves; sin embargo, en raras (pero posibles) ocasiones el fármaco puede causar desprendimiento de la piel, fiebre y compromiso de órganos internos, y estos efectos pueden ser mortales. Los casos graves pueden requerir hospitalización y tratamiento en unidades especializadas en quemaduras. No se comprende del todo cómo se producen estas reacciones y qué pacientes presentan un mayor riesgo, aunque se sabe que cumplen una función los factores genéticos. Se han llevado a cabo estudios de investigación sobre el uso de exámenes genéticos simples para predecir y prevenir estas reacciones.
Características de los estudios
Sólo se encontró un estudio relevante. Este estudio incorporó a 1956 participantes adultos, de los que el 74% eran hombres, con pruebas positivas para VIH tipo 1 y candidatos para iniciar una terapia antirretroviral altamente activa con un medicamento llamado abacavir. (Los antirretrovirales son una clase de medicamentos que se utilizan para tratar a los pacientes con infección por VIH.) La edad de los participantes del estudio varió de 18 a 77 años; la edad promedio fue de 42 años. Los participantes procedían de 19 países de todo el mundo en 265 centros sanitarios (por ejemplo, hospitales, clínicas). Este estudio investigó si los exámenes para el marcador genético HLA-B*57:01 antes de prescribir abacavir (es decir, exámenes prospectivos) versus ningún examen genético prospectivo para HLA-B*57:01 pueden reducir la tasa de reacciones cutáneas graves al fármaco. Se sabe que el HLA-B*57:01 es clave para desarrollar reacciones cutáneas severas al medicamento antirretroviral contra el VIH, abacavir. A los participantes con exámenes positivos para el genotipo no se les administró abacavir, sino una terapia antirretroviral diferente. El estudio duró seis meses y cada participante fue observado durante seis semanas. GlaxoSmithKline, la compañía que fabrica abacavir, financió el estudio. Los participantes del grupo de control fueron sometidos al examen farmacogenético HLA-B*5701 después de haber recibido abacavir como estándar de atención.
Resultados clave
El único estudio incluido no informó de datos para todos los participantes, y la evaluación clínica de la hipersensibilidad (HSS) se realizó en el momento del ingreso al estudio, al inicio (día uno) y a las semanas uno, dos y seis, sin utilizar criterios predefinidos. Estos pueden ser fuentes importantes de sesgo y, por lo tanto, se consideró que la calidad de la evidencia fue moderada. Los datos disponibles mostraron que el cribado prospectivo de HLA-B*57:01 probablemente reduce la incidencia de la reacción de hipersensibilidad al abacavir (incluidos, aunque no limitados a, los resultados secundarios del síndrome de hipersensibilidad [HSS] y el síndrome de Stevens-Johnson [SSJ] o la necrólisis epidérmica tóxica [NET] [es decir, reacciones cutáneas ampollares severas causadas por medicamentos]).
A partir de estos resultados, se esperaría que de 1000 individuos no sometidos a un cribado farmacogenético prospectivo (es decir, un cribado para evaluar la respuesta posible a un fármaco en particular), 78 presentarán una reacción de hipersensibilidad incluidos SSJ/NET (evaluación clínica), en comparación con 22 a 52 individuos sometidos a un cribado farmacogenético prospectivo con el examen de HLA-B*57:01.
Además, se esperaría que de 1000 individuos no sometidos a un cribado farmacogenético prospectivo (atención estándar), 27 presentarán una reacción de hipersensibilidad incluido SSJ/NET (confirmado inmunológicamente), en comparación con ningún participante sometido a un cribado farmacogenético prospectivo con examen de HLA-B*57:01. La prueba del parche cutáneo brindó confirmación inmunológica seis a diez semanas después del diagnóstico clínico.
El estudio no midió los otros resultados de esta revisión.
La evidencia está actualizada hasta julio 2018.
Calidad de las pruebas
El estudio incluido se calificó como de calidad moderada. Algunos pacientes fueron retirados del estudio y no incluidos en los análisis, y el investigador que diagnosticó las reacciones de HSS no utilizó un criterio clínico predefinido de hipersensibilidad. Estos problemas resultaron en una disminución de la calificación de la certeza de la evidencia.
El cribado prospectivo de HLA-B*57:01 probablemente reduce las reacciones cutáneas de hipersensibilidad severas al abacavir en pacientes con pruebas positivas para el VIH tipo 1. Sin embargo, estos resultados solo se basan en un estudio, que tuvo un riesgo de abandono y de detección alto.
Los resultados primarios (incidencia de erupciones cutáneas graves con síntomas sistémicos y efectos a largo plazo) no fueron evaluados por el ensayo, y solo se midió uno de los resultados secundarios de la revisión (reacción de hipersensibilidad); por lo tanto, no se encontró evidencia relacionada con la hospitalización, la muerte ni las afecciones a largo plazo como resultado de la lesión por fármacos.
No se encontró evidencia elegible sobre los exámenes genéticos para la erupción cutánea grave inducida por fármacos en relación con diferentes fármacos y clases de fármacos. Los ensayos clínicos adicionales basados en otros fármacos, y en diferentes poblaciones de pacientes, serían útiles para aconsejar cambios de política con objeto de mejorar la prevención de las reacciones cutáneas adversas a los tratamientos farmacológicos.
Las reacciones cutáneas inducidas por fármacos se presentan con una serie de síntomas clínicos, desde erupciones cutáneas maculopapulares leves hasta erupciones cutáneas ampollares graves, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o la necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden provocar la muerte. Las reacciones más leves pueden ser problemáticas y llevar a un bajo nivel de adherencia a los medicamentos. La patogénesis de estas reacciones a los medicamentos aún no se comprende del todo; sin embargo, hay evidencia de que los exámenes genéticos previos al tratamiento pueden ayudar a predecir y prevenir estas reacciones en algunos casos.
Evaluar los efectos del cribado farmacogenético prospectivo para reducir las reacciones cutáneas asociadas al fármaco en una población de pacientes.
Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos hasta julio 2018: Registro Especializado Cochrane de Piel, CENTRAL, MEDLINE, Embase y LILACS. También se buscó en cinco registros de ensayos, y se verificaron las listas de referencias de los estudios incluidos y revisiones relevantes para obtener más referencias de ensayos controlados aleatorios (ECA).
Se incluyeron ECA de participantes sometidos a cribado farmacogenético prospectivo para determinar variantes genéticas asociadas con reacciones de hipersensibilidad, en comparación con los que no se sometieron a cribado farmacogenético prospectivo. Se incluyeron participantes de cualquier ámbito, de cualquier edad, sexo y origen étnico, que habían recibido una prescripción de fármacos que se sabe provocan reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado.
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por Cochrane. Para evaluar la inclusión de los estudios, dos autores de revisión cribaron de forma independiente todos los títulos y resúmenes de las publicaciones identificadas mediante las búsquedas. Debido a que solo hubo un estudio incluido, muchos de los análisis de datos planificados no fueron aplicables a la revisión. Se utilizaron los criterios GRADE para evaluar la calidad del estudio incluido.
Los resultados primarios de la revisión fueron la incidencia de erupciones cutáneas graves con síntomas sistémicos (como fiebre y compromiso de múltiples órganos) y efectos a largo plazo (como cicatrización de los párpados o del tejido pulmonar). Los resultados secundarios fueron la hospitalización para las reacciones cutáneas inducidas por fármacos, las reacciones cutáneas ampollares (como el SSJ, el síndrome de hipersensibilidad [HSS]) y la muerte.
Un estudio (un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado y multicéntrico) cumplió con los criterios de inclusión. El ensayo incluyó a 1956 participantes adultos (74% hombres, con una media de edad de 42 años) de 265 centros (centros médicos, hospitales, clínicas ambulatorias) en 19 países de todo el mundo, con infección por el VIH tipo 1 y que no habían recibido abacavir anteriormente. Los participantes, que tenían una necesidad clínica de tratamiento con un régimen de medicamentos antirretrovirales que incluía el abacavir, fueron asignados al azar para someterse a un cribado del antígeno leucocitario humano prospectivo (HLA) Clase I, locus B, alelo 57:01 (HLA-B*57:01) (grupo de detección prospectiva) antes de este tratamiento, o para someterse a un enfoque de atención estándar de uso de abacavir sin un cribado prospectivo del HLA-B*57:01 (grupo de control). A los participantes con resultados positivos del examen de HLA-B*57:01 no se les administró abacavir; en cambio, recibieron terapia antirretroviral sin este fármaco. Al grupo de control se le realizó un examen farmacogenético retrospectivo de HLA-B*57:01. La duración del ensayo fue de seis meses. Cada participante fue observado durante seis semanas. Las evaluaciones se realizaron en el momento del ingreso al estudio, al inicio (día uno del tratamiento con abacavir) y en las semanas uno, dos y seis. Este estudio fue financiado por el fabricante de abacavir, GlaxoSmithKline.
El estudio no evaluó ninguno de los resultados primarios y no midió ninguno de los resultados secundarios de forma aislada. Sin embargo, sí evaluó un resultado de reacción de hipersensibilidad (característicamente grave) que incluyó (pero no se limitó a) los resultados secundarios de HSS y SSJ/NET.
El estudio demostró que el cribado prospectivo de HLA-B*57:01 probablemente reduce la incidencia de la reacción de hipersensibilidad al abacavir. La incidencia de la reacción de HSS clínicamente diagnosticada al abacavir fue menor en el brazo de cribado (cociente de riesgos [CR] 0,43; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,28 a 0,67; 1650 participantes; evidencia de calidad moderada), al igual que la reacción de HSS confirmada inmunológicamente (CR 0,02; IC del 95%: 0,00 a 0,37; 1644 participantes; evidencia de calidad moderada). El resultado positivo de una prueba de parche epicutánea realizada de seis a diez semanas después del diagnóstico clínico fue la confirmación inmunológica.
En general, el estudio demuestra un riesgo de sesgo bajo en cinco de los siete dominios. Hubo un riesgo de sesgo de detección alto porque las reacciones de hipersensibilidad fueron diagnosticadas por el investigador principal en el sitio de reclutamiento sin el uso de criterios clínicos predefinidos. Aunque también hubo un riesgo de sesgo de desgaste alto debido a la exclusión de los participantes con seguimiento incompleto de los análisis, los autores realizaron una serie de análisis de sensibilidad basados en la población con intención de tratar, que demostraron resultados congruentes con el análisis primario. Se calificó la calidad del estudio como moderada mediante los criterios GRADE.
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