¿Qué fármacos inhalados de acción prolongada, administrados solos o en combinación, son los más efectivos para los pacientes con EPOC?

¿Por qué es importante esta pregunta?

Se ha demostrado que los fármacos inhalados para la EPOC alivian los síntomas, mejoran la calidad de vida y previenen o tratan las exacerbaciones. El tratamiento con estos fármacos inhalados tiende a comenzar con un inhalador, y los tratamientos adicionales se introducen a medida que se consideran necesarios. Para los síntomas persistentes o que empeoran, se prefieren los fármacos inhalados de acción prolongada administrados una vez o dos veces al día a los inhaladores de acción corta. Varias revisiones Cochrane han considerado los riesgos y los beneficios de determinados tratamientos por inhalación de acción prolongada en comparación con placebo u otros tratamientos. Sin embargo, para los pacientes y los clínicos es importante comprender los beneficios de estos tratamientos comparados entre sí, y si un tipo particular de tratamiento por inhalación es más beneficioso que los otros.

¿Cómo se respondió a la pregunta?
Se buscaron estudios en las revisiones Cochrane existentes y se realizaron búsquedas electrónicas detalladas hasta septiembre de 2013. Se incluyeron los estudios con una duración de al menos seis meses y que comparaban cualquiera de los siguientes tratamientos versus cualquier otro para los pacientes con EPOC: los agonistas beta2 de acción prolongada (ABAP—formoterol, indacaterol, salmeterol); los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (AMAP—aclidinio, glicopirronio, tiotropio); los corticosteroides inhalados (CSI—budesonida, fluticasona, mometasona); la combinación de agonistas beta2 de acción prolongada y corticosteroides inhalados (ABAP/CSI—formoterol/budesonida, formoterol/mometasona, salmeterol/fluticasona); y placebo.

Se realizó un metanálisis de redes para evaluar los beneficios de cada tipo de tratamiento (p.ej. los agonistas beta2 de acción prolongada) en relación con los otros en cuanto a la calidad de vida y la función pulmonar. También se consideró cuánto variaban los tratamientos individuales (p.ej. ¿Cuán diferentes eran los tres esteroides inhalados entre sí?) y si ciertos tratamientos eran más efectivos que otros. Se evaluaron los datos a los 6 y 12 meses por separado y se informaron los datos a los 6 meses como resultados primarios.

¿Qué se encontró?
Se encontraron 71 estudios relevantes, pero no todos midieron los resultados por los que había interés. Se incluyeron 42 estudios en los análisis de la calidad de vida (medida con el St George's Respiratory Questionnaire), y se incluyeron 46 en los análisis de la función pulmonar.

Las pruebas provenientes de ensayos similares y de buena calidad apoyaron las combinaciones de ABAP/CSI como la estrategia de tratamiento con mayor probabilidad de brindar mayores mejorías en cuanto a la calidad de vida y la función pulmonar. El tratamiento de combinación proporcionó un beneficio promedio de 3,9 unidades sobre el placebo a los seis meses. Los AMAP y los ABAP se clasificaron segundos y terceros a los seis meses (-2,63 y -2,29 unidades, respectivamente), especialmente cuando los ensayos poco confiables no fueron incluidos, aunque se observó un grado alto de superposición en los cálculos.

La combinación de ABAP/CSI fue la clase clasificada como más alta en cuanto al volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) mínimo, con mejorías medias sobre el placebo de 133 ml a los seis meses (Intervalo creíble [ICr] del 95%: 101 a 164). Al igual que con el SGRQ, los AMAP (diferencia de medias [DM] 104, ICr del 95%: 82 a 125) se clasificaron justo por encima de los ABAP (DM 99, ICr del 95%: 72 a 128) a los seis meses y los CSI fueron la clase clasificada como más baja (DM 65, ICr del 95%: 33 a 97).

Para ambos resultados, los efectos de los ABAP y los CSI administrados solos parecieron aumentar cuando se utilizaron juntos durante seis meses, aunque las diferencias iniciales entre las clases de tratamiento fueron menos obvias después de un año de tratamiento.

Conclusion
La calidad de vida y la función pulmonar presentaron las mayores mejorías con los inhaladores de combinación (ABAP y CSI) y las menores con CSI solos a los 6 y 12 meses. En general, los inhaladores que incluyen AMAP y ABAP tuvieron efectos similares, en concreto a los 12 meses. La red ha demostrado el beneficio de los CSI cuando se los agrega a los ABAP para estos resultados en los participantes que en su mayoría tuvieron un VEF1 que fue menor que el 50% teórico, aunque debe considerarse el costo adicional de los inhaladores de combinación y cualquier posibilidad de aumento de los eventos adversos (lo cual se ha observado en otras revisiones). Los hallazgos concuerdan con las guías del National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

Conclusiones de los autores: 

Este metanálisis de redes compara cuatro clases diferentes de inhaladores de acción prolongada para los pacientes con EPOC que necesitan más que broncodilatadores de acción corta. La calidad de vida y la función pulmonar presentaron las mayores mejorías con los inhaladores de combinación (ABAP y CSI) y las menores con CSI solos a los 6 y a los 12 meses. En general, los inhaladores que incluyen AMAP y ABAP tuvieron efectos similares, en particular a los 12 meses. La red ha demostrado el beneficio de los CSI cuando se los agrega a los ABAP para estos resultados en los participantes que en su mayoría tuvieron un VEF1 que fue menor que el 50% teórico, aunque debe considerarse el costo adicional de los inhaladores de combinación y cualquier posibilidad de aumento de los eventos adversos (que han sido establecidos por otras revisiones). Los datos concuerdan con las guías del National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

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Antecedentes: 

El objetivo del tratamiento farmacológico para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es aliviar los síntomas, mejorar la calidad de vida y prevenir o tratar las exacerbaciones.

El tratamiento tiende a comenzar con un inhalador, y los tratamientos adicionales se introducen a medida que se consideran necesarios. Para los síntomas persistentes o que empeoran, se prefieren los tratamientos por inhalación de acción prolongada administrados una vez o dos veces al día a los inhaladores de acción corta. Varias revisiones Cochrane han considerado los riesgos y los beneficios de determinados tratamientos por inhalación de acción prolongada en comparación con placebo u otros tratamientos. Sin embargo, para los pacientes y los clínicos, es importante comprender los méritos de estos tratamientos al compararlos entre sí, y si una clase particular de tratamientos por inhalación es más beneficiosa que las otras.

Objetivos: 

Evaluar la eficacia de las opciones de tratamiento para los pacientes cuya enfermedad pulmonar obstructiva crónica no puede ser controlada con tratamientos de acción corta solos. La revisión no tiene en cuenta los tratamientos combinados generalmente considerados posteriormente en el curso de la enfermedad.

Como parte de este metanálisis de redes, se considerarán los siguientes temas:

1. ¿Cómo se compara la eficacia a largo plazo entre diferentes tratamientos farmacológicos para la EPOC?
2. ¿Hay limitaciones en la base de pruebas actuales que puedan comprometer las conclusiones establecidas mediante este metanálisis de redes? Si es así, ¿cuáles son las implicaciones para la investigación futura?

Estrategia de búsqueda (: 

Se identificaron ensayos controlados aleatorios (ECA) en revisiones Cochrane existentes mediante la búsqueda en la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (Cochrane Database of Systematic Reviews, CDSR). Además, se realizó una búsqueda exhaustiva de citas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group Register of trials, CAGR) y se examinaron los sitios web de fabricantes y las listas de referencias de otras revisiones. Las búsquedas más recientes se realizaron en septiembre 2013.

Criterios de selección: 

Se incluyeron ECA de grupos paralelos de al menos seis meses de duración en pacientes con EPOC. Los estudios se incluyeron si comparaban alguno de los siguientes tratamientos versus cualquier otro: los agonistas beta2 de acción prolongada (ABAP; formoterol, indacaterol, salmeterol); los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (AMAP; aclidinio, glicopirronio, tiotropio); los corticosteroides inhalados (CSI; budesonida, fluticasona, mometasona); la combinación de agonistas beta2 de acción prolongada (ABAP) y corticosteroides inhalados (ABAP/CSI) (formoterol/budesonida, formoterol/mometasona, salmeterol/fluticasona); y placebo.

Obtención y análisis de los datos: 

Se realizó un metanálisis de redes mediante los métodos de cadena de Markov Monte Carlo para dos resultados de eficacia: puntuación total en el St George Respiratory Questionnaire (SGRQ) y volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1). mínimo. Se modeló la efectividad relativa de dos tratamientos como una función de cada tratamiento en relación con el tratamiento de referencia (placebo). Se asumió que los efectos del tratamiento eran similares dentro de las clases de tratamiento (AMAP, ABAP, CSI, ABAP/CSI). Se presentan cálculos de los efectos de la clase, la variabilidad entre los tratamientos dentro de cada clase y los efectos del tratamiento individual comparados entre sí.

Para justificar los análisis, se evaluaron los ensayos en cuanto a la transitividad clínica y metodológica a través de las comparaciones. Se probó la solidez de los análisis mediante la realización de análisis de sensibilidad para la falta de cegamiento y considerando los datos a los 6 y 12 meses por separado.

Resultados principales: 

Se identificaron 71 ECA que asignaron al azar a 73 062 pacientes con EPOC a 184 brazos de tratamiento de interés. Los ensayos fueron similares con respecto a la metodología, los criterios de inclusión y de exclusión y las características iniciales importantes. Los participantes fueron más a menudo hombres, de alrededor de 65 años de edad, con un VEF1 teórico normal entre 40% y 50% y con antecedentes de un consumo importante de tabaco (40+ paquetes-años). El riesgo de sesgo fue generalmente bajo, aunque la información faltante dificultó la posibilidad de juzgar el riesgo de sesgo de selección y de informe de resultado selectivo. Los efectos fijos se usaron para los análisis del SGRQ, y los efectos aleatorios para los análisis del VEF1 mínimo, basados en las estadísticas de ajuste del modelo y los criterios de información de las desviaciones (CID).

SGRQ
Los datos del SGRQ estuvieron disponibles en 42 estudios (n = 54 613). A los seis meses, se realizaron 39 comparaciones por pares entre 18 tratamientos en 25 estudios (n = 27 024). La combinación de ABAP/CSI fue la intervención clasificada como de mayor nivel en la clasificación, con una mejoría media sobre el placebo de -3,89 unidades a los seis meses (intervalo creíble del 95% [ICr] -4,70 a -2,97) y -3,60 a los 12 meses (ICr del 95%: -4,63 a -2,34). Los AMAP y los ABAP se clasificaron segundos y terceros a los seis meses, con diferencias de medias de -2,63 (ICr del 95%: -3,53 a -1,97) y -2,29 (ICr -3,18 a -1,53), respectivamente. Los corticosteroides inhalados se clasificaron cuartos (DM -2,00; ICr del 95%: -3,06 a -0,87). Las diferencias de clases entre los ABAP, los AMAP y los CSI fueron menos prominentes a los 12 meses. El indacaterol y el aclidinio se clasificaron en un nivel algo mayor que otros miembros de sus clases, y el formoterol de 12 mcg, la budesonida de 400 mcg y la combinación de formoterol/mometasona se clasificaron en niveles inferiores dentro de sus clases. Hubo una superposición considerable en los intervalos creíbles y las clasificaciones tanto para las clases como para los tratamientos individuales.

VEF1 mínimo
Los datos del VEF1 mínimo estuvieron disponibles en 46 estudios (n = 47 409). A los seis meses, se realizaron 41 comparaciones por pares entre 20 tratamientos en 31 estudios (n = 29 271). En cuanto al SGRQ, la combinación de ABAP/CSI fue la clase clasificada como de mayor nivel, con una mejoría media sobre el placebo de 133,3 mL a los seis meses (ICr del 95%: 100,6 a 164,0) y con una puntuación levemente menor a los 12 meses (diferencia de medias [DM] 100, ICr del 95%: 55,5 a 140,1). Los AMAP (DM 103,5; ICr del 95%: 81,8 a 124,9) y los ABAP (DM 99,4; ICr del 95%: 72,0 a 127,8) generalmente mostraron resultados equivalentes a los seis meses, y los CSI fueron la clase clasificada como cuarta (DM 65,4; ICr del 95%: 33,1 a 96,9). Del mismo modo que con el SGRQ, las diferencias iniciales entre las clases no fueron tan marcadas a los 12 meses. El indacaterol y el salmeterol/fluticasona se consideraron levemente mejores que otros en su clase y el formoterol 12, el aclidinio, la budesonida y la combinación de formoterol/budesonida se clasificaron como inferiores dentro de sus clases. Todos los intervalos creíbles para las clasificaciones individuales fueron amplios.

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