Inducción de tolerancia inmune para el tratamiento de los inhibidores en pacientes con hemofilia congénita A o B

Pregunta de la revisión

Se examinaron las pruebas acerca del efecto de la inducción de tolerancia inmune para eliminar los inhibidores en pacientes con hemofilia A y B.

Antecedentes

La hemofilia A y B son trastornos hemorrágicos hereditarios, y los pacientes afectados carecen de un factor coagulante en la sangre, el cual se necesita para la coagulación normal de la sangre. Sin este factor, los pacientes con hemofilia no pueden formar coágulos adecuados, y pueden presentar hemorragias durante un tiempo mucho mayor que el normal después de una lesión, o pueden presentar hemorragias súbitas e inesperadas dentro del cuerpo y en las articulaciones. Estos incidentes hemorrágicos pueden causar daño permanente en la zona afectada y pueden ser potencialmente mortales. El tratamiento actual para la hemofilia es el tratamiento de reemplazo, mediante el cual el factor de coagulación faltante se inyecta en la sangre. A veces, al introducir el factor de coagulación faltante, el sistema inmunológico del paciente considera que es un cuerpo extraño e intenta eliminarlo con moléculas denominadas inhibidores. Cuando un paciente con hemofilia desarrolla un inhibidor, el factor de coagulación inyectado es destruido antes de que pueda detener la hemorragia. Este es un problema muy grave que afecta a casi uno de cada tres pacientes con hemofilia A y a aproximadamente uno de cada 30 pacientes con hemofilia B. La inducción de tolerancia inmune es un tratamiento que intenta lograr que el sistema inmunológico se acostumbre al factor de coagulación, para que ya no rechace el factor. Este tratamiento, que incluye la administración de dosis grandes de concentrado del factor, actualmente se usa en diferentes dosis. No se conoce cómo funcionan las opciones de dosificación ni su seguridad. Para descubrir esta información, se realizaron búsquedas de las pruebas hasta julio de 2013.

Características de los ensayos

Se encontró un ensayo aleatorio que comparó la inducción de tolerancia inmune en dosis alta y en dosis baja, y que incluyó a 115 hombres con hemofilia A e inhibidores.

Resultados clave y conclusiones

El único ensayo incluido fue demasiado pequeño para tener la seguridad de que ambas dosis de inducción de tolerancia inmune fueron igualmente exitosas para eliminar los inhibidores. Sin embargo, el tratamiento de dosis alta destruyó todos los inhibidores más rápido y con menos eventos hemorrágicos que el tratamiento de dosis baja. Debido a que sólo hubo un ensayo disponible, se necesitan ensayos adicionales para establecer el mejor régimen de inducción de tolerancia inmune en lo que se refiere al momento de inicio del tratamiento, la intensidad de la dosificación y la frecuencia.

Conclusiones de los autores: 

No se encontró ninguna comparación basada en un ensayo controlado aleatorio de la inducción de tolerancia inmune con esquemas de tratamiento alternativos (es decir agentes de derivación para la hemorragia solamente). En un único ensayo aleatorio, no hubo diferencias significativas en la tasa de éxito de la inducción de tolerancia inmune entre los diferentes regímenes de dosificación, lo cual puede haberse debido a la imprecisión del cálculo. Hay pruebas de baja calidad para sugerir que la inducción de tolerancia inmune de dosis alta puede inducir la tolerancia más rápidamente, lo cual se asocia con menos complicaciones hemorrágicas. La elección del régimen de inducción de tolerancia inmune debe considerarse individualmente para cada caso, hasta que la investigación adicional aporte más pruebas.

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Antecedentes: 

La aparición de anticuerpos inhibitorios del factor, o inhibidores, es una complicación significativa en la atención de los individuos con hemofilia congénita A o B. Actualmente, la inducción de tolerancia inmune es la única intervención conocida para erradicar los inhibidores de forma exitosa. Sin embargo, todavía no se han establecido los regímenes de dosificación ideales, ni la seguridad y eficacia comparativas de diferentes regímenes de inducción de tolerancia inmune.

Objetivos: 

El objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos de la inducción de tolerancia inmune (diferentes protocolos de este tratamiento comparados entre sí, o en comparación con agentes de derivación solamente) para el tratamiento de los inhibidores en pacientes con hemofilia congénita A o B.

Estrategia de búsqueda (: 

Se realizaron búsquedas en el Registro de Ensayos de Coagulopatías del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Trastornos Genéticos, que se compila a partir de búsquedas en bases de datos electrónicas y manuales de revistas y libros de resúmenes de congresos. También se hicieron búsquedas en: MEDLINE (desde 1946 hasta el 15 julio 2013); MEDLINE(desde 1980 hasta 15 julio 2013) vía theOVID platform; CINAHL (desde su inicio hasta el 15 julio 2013); y en ClinicalTrials.gov (búsqueda más reciente: 15 julio 2013). También se realizaron búsquedas en las listas de referencias de los artículos y las revisiones pertinentes.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorios que compararan diferentes regímenes de inducción de tolerancia inmune o la inducción de tolerancia inmune versus tratamiento de derivación solamente para la erradicación de anticuerpos inhibitorios del factor en pacientes con hemofilia congénita A o B.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión realizaron, de forma independiente, completaron la recopilación y extracción de datos y la evaluación del riesgo de sesgo de los ensayos.

Resultados principales: 

Un ensayo controlado aleatorio metodológicamente sólido cumplió con los criterios de inclusión y fue incluido en la revisión. Un ensayo controlado aleatorio adicional se ha interrumpido recientemente, aunque todavía no se ha informado.

El ensayo multinacional incluido asignó al azar a 115 participantes pediátricos con hemofilia A grave e inhibidores de alta respuesta, para los cuales este fue el primero intento de inducción de tolerancia inmune, para recibir una dosis baja (50 UI/kg de concentrado de factor VIII tres veces por semana) o una dosis alta (200 UI/kg de factor VIII diariamente). Aunque, no hubo diferencias estadísticamente significativas en el éxito de la inducción de tolerancia inmune entre los brazos de tratamiento, los intervalos de confianza fueron demasiado amplios para inferir la falta de efecto: 24 de 58 participantes (46,6%) en el grupo de dosis baja y 22 de 57 (38,6%) en el grupo de dosis alta experimentaron una tolerancia completa, cociente de riesgos 1,07 (IC del 95%: 0,68 a 1,68) (pruebas de calidad moderada). La tasa de infección no fue estadísticamente diferente entre los grupos, aunque nuevamente los intervalos de confianza fueron demasiado amplios. De los pacientes que tenían un dispositivo de catéter venoso central, 19 de 47 participantes (40,4%) en el brazo de dosis baja presentaron 69 infecciones, y 22 de 52 participantes (42,3%) en el brazo de dosis alta presentaron 55 infecciones, cociente de riesgos 0,96 (IC del 95%: 0,60 a 1,53) (pruebas de calidad moderada). Sin embargo, los participantes en el grupo de inducción de tolerancia inmune de dosis baja presentaron significativamente más episodios de hemorragia (50 de 58 participantes [86,2%] presentaron uno o más eventos hemorrágicos) que los del grupo de dosis alta (36 de 57 participantes [63,1%] presentaron uno o más eventos hemorrágicos), cociente de riesgos 1,36 (IC del 95%: 1,09 a 1,71) (pruebas de baja calidad). Se informó una reacción al factor VIII, una incidencia de traumatismo y 13 incidencias de necesidad de insertar o quitar el catéter como eventos adversos graves relacionados con el ensayo; sin embargo, el grupo de tratamiento en donde ocurrieron estos hechos no fue especificado. No se informó incidencia del síndrome nefrótico.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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