Tratamiento de inducción de anticuerpos en comparación con corticosteroides para la inducción de la inmunosupresión después del trasplante hepático

Antecedentes
Históricamente, los corticosteroides han sido la base de la inmunosupresión después del trasplante hepático, y el tratamiento con corticosteroides habitualmente comienza inmediatamente antes o durante el trasplante. Sin embargo, la administración de corticosteroides se asocia con varias complicaciones como infección, recurrencia del virus de la hepatitis C, diabetes mellitus, hipertensión, obesidad, osteoporosis, fractura y reducción de la calidad de vida. En consecuencia, se han desarrollado regímenes para evitar y para reducir los corticosteroides en los receptores de un trasplante hepático.

Los anticuerpos contra los linfocitos T se usan para inducir la inmunosupresión después del trasplante hepático. Este tratamiento de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T está dirigido a reducir el rechazo del hígado trasplantado y se administra dentro de las primeras dos semanas después del trasplante. Además, estos anticuerpos pueden permitir el retraso de la introducción de inhibidores de calcineurina para proteger la función renal.

Se han utilizado diferentes tipos de tratamiento de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T para los receptores de un trasplante hepático: antagonistas de los receptores de interleucina 2 (BT563, daclizumab o basiliximab), anticuerpos monoclonales específicos para el receptor CD3 (muromonab-CD3) o la proteína superficial CD52 (alemtuzumab) o anticuerpos policlonales (globulina antitimocito [GAT] o globulina antilinfocito [GAL] de caballo o conejo). Un enfoque nuevo ha sido reemplazar los corticosteroides con la inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T como parte de un régimen para reducir o evitar los corticosteroides. Aún no se conocen los efectos beneficiosos y perjudiciales de este tratamiento de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T.

Objetivo
Se deseaba descubrir si el tratamiento de inducción de anticuerpos es mejor o peor que el tratamiento con corticosteroides para la inducción de la inmunosupresión después del trasplante hepático. Específicamente, se deseaba establecer la función del tratamiento de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T como parte de la inmunosupresión sin corticosteroides después del trasplante hepático y determinar qué tipo de tratamiento de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T funciona mejor y presenta la menor cantidad de efectos adversos. Se efectuaron búsquedas sistemáticas en las bases de datos médicas (fecha de la última búsqueda setiembre de 2013) y se encontraron diez ensayos clínicos aleatorios con 1589 receptores de trasplante hepático, que investigaron la administración de anticuerpos en comparación con corticosteroides para la inducción en 1589 participantes después de que habían sido sometidos a un trasplante hepático. Estos ensayos estudiaron la globulina antitimocito y los antagonistas de receptores de interleucina 2 basiliximab y daclizumab. Todos estos ensayos presentaron un riesgo alto de sesgo (es decir, riesgos de sobrestimación de los efectos beneficiosos y de subestimación de los efectos perjudiciales), lo cual significa que la calidad de las pruebas incluidas en la revisión es baja.

Resultados
Los análisis no demostraron diferencias significativas con respecto a la mortalidad, la pérdida del injerto, el rechazo agudo, la infección, la recurrencia del virus de la hepatitis C, la neoplasia maligna y el trastorno linfoproliferativo postrasplante. La infección por citomegalovirus fue menos frecuente en los pacientes que recibieron cualquier clase de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T en comparación con la inducción con corticosteroides (pruebas de baja calidad). Este resultado también se observó al comparar la inducción con antagonistas de los receptores de interleucina 2 versus inducción con corticosteroides (pruebas de baja calidad) y al comparar la inducción de anticuerpos policlonales específicos contra los linfocitos T con la inducción con corticosteroides (pruebas de baja calidad). Sin embargo, al aplicar el análisis secuencial de ensayos con respecto a la infección por citomegalovirus, no fue posible excluir los errores aleatorios. Además, la diabetes mellitus ocurrió con menor frecuencia al comparar la inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T con la inducción con corticosteroides (pruebas de baja calidad), al comparar la inducción con antagonistas de los receptores de interleucina 2 con la inducción con corticosteroides (pruebas de baja calidad), y al comparar la inducción de anticuerpos policlonales específicos contra los linfocitos T con la inducción con corticosteroides (pruebas de baja calidad). Al aplicar el análisis secuencial de ensayos, fue posible excluir los errores aleatorios con respecto a una reducción de la diabetes mellitus con la administración de anticuerpos específicos contra los linfocitos T en comparación con corticosteroides.

Conclusion
Como resultado de la baja calidad de las pruebas actuales, aún no se conocen los efectos de la inducción de anticuerpos contra los linfocitos T. La inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T parece reducir la diabetes mellitus y puede reducir la infección por citomegalovirus comparada con la inducción con corticosteroides. No se observaron otros efectos beneficiosos o perjudiciales claros asociados con el uso de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T en comparación con la inducción con corticosteroides. Para algunos análisis, el número de ensayos que investigaron el uso de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T después del trasplante hepático es pequeño, y los números de participantes y resultados en estos ensayos aleatorios son limitados. Además, los ensayos incluidos son de naturaleza heterogénea y han aplicado diferentes tipos de tratamiento de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T. Todos los ensayos presentaron un alto riesgo de sesgo. En consecuencia, se necesitan ensayos clínicos aleatorios de calidad adicionales para evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T en comparación con la inducción con corticosteroides para los receptores de un trasplante hepático.

Conclusiones de los autores: 

Debido a la baja calidad de las pruebas, aún no se conocen los efectos de la inducción de anticuerpos contra los linfocitos T. La inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T parece reducir la diabetes mellitus y puede reducir la infección por citomegalovirus comparada con la inducción con corticosteroides. No se observaron otros efectos beneficiosos o perjudiciales claros asociados con el uso de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T en comparación con la inducción con corticosteroides. Para algunos análisis, el número de ensayos que investigaron el uso de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T después del trasplante hepático es pequeño, y los números de participantes y resultados en estos ensayos aleatorios son limitados. Además, los ensayos incluidos son de naturaleza heterogénea y han aplicado diferentes tipos de tratamiento de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T. Todos los ensayos presentaron un alto riesgo de sesgo. En consecuencia, se necesitan ensayos clínicos aleatorios adicionales para evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T en comparación con la inducción con corticosteroides para los receptores de un trasplante hepático. Dichos ensayos deben presentar un riesgo bajo de errores sistemáticos y aleatorios.

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Antecedentes: 

El trasplante hepático es una opción de tratamiento establecida para la insuficiencia hepática terminal. Hasta la fecha, no se ha logrado un consenso sobre el uso de inducción de anticuerpos inmunosupresores específicos contra los linfocitos T en comparación con la inducción de la inmunosupresión con corticosteroides después del trasplante hepático.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T versus inducción con corticosteroides para la prevención del rechazo agudo en receptores de un trasplante hepático.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded y en la World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) el 30 de septiembre de 2013, junto con la verificación de referencias, búsqueda de citas, contacto con autores de ensayos y compañías farmacéuticas para identificar ensayos adicionales.

Criterios de selección: 

Se incluyeron todos los ensayos clínicos aleatorios que evaluaban la inmunosupresión con inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T versus inducción con corticosteroides en receptores de un trasplante hepático. Los criterios de inclusión establecieron que los participantes dentro de cada ensayo incluido debían haber recibido el mismo tratamiento inmunosupresor de mantenimiento.

Obtención y análisis de los datos: 

Para el análisis estadístico de los datos dicotómicos en RevMan se utilizó el cociente de riesgos (CR), y para los resultados continuos se utilizó la diferencia de medias (DM), ambos con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se evaluó el riesgo de errores sistemáticos (sesgo) mediante los dominios del riesgo de sesgo con definiciones. Se utilizó el análisis secuencial de ensayos para controlar el riesgo de errores aleatorios (intervención del azar).

Resultados principales: 

Se incluyeron diez ensayos aleatorios con un total de 1589 receptores de un trasplante hepático, que estudiaron el uso de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T versus inducción con corticosteroides. Todos los ensayos presentaron un alto riesgo de sesgo. Se comparó cualquier clase de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T versus inducción con corticosteroides en diez ensayos con 1589 participantes, incluida la inducción con antagonistas de los receptores de interleucina 2 versus inducción con corticosteroides en nueve ensayos con 1470 participantes, y la inducción con anticuerpos policlonales específicos contra los linfocitos T versus inducción con corticosteroides en un ensayo con 119 participantes.

Los análisis no demostraron ninguna diferencia significativa con respecto a la mortalidad (CR 1,01; IC del 95%: 0,72 a 1,43), la pérdida del injerto (CR 1,12; IC del 95%: 0,82 a 1,53) y el rechazo agudo (CR 0,84; IC del 95%: 0,70 a 1,00), la infección (CR 0,96; IC del 95%: 0,85 a 1,09), la recurrencia del virus de la hepatitis C (CR 0,89; IC del 95%: 0,79 a 1,00), la neoplasia maligna (CR 0,59; IC del 95%: 0,13 a 2,73) y el trastorno linfoproliferativo postrasplante (CR 1,00; IC del 95%: 0,07 a 15,38) al comparar cualquier clase de inducción con anticuerpos específicos contra los linfocitos T versus inducción con corticosteroides (pruebas de baja calidad). La infección por citomegalovirus fue menos frecuente en los pacientes que recibieron cualquier clase de inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T en comparación con la inducción con corticosteroides (CR 0,50; IC del 95%: 0,33 a 0,75; pruebas de baja calidad). Lo anterior también se observó al comparar la inducción con antagonistas receptores de interleucina 2 se comparó versus inducción con corticosteroides (CR 0,55; IC del 95%: 0,37 a 0,83; pruebas de baja calidad) y al comparar la inducción de anticuerpos policlonales específicos contra los linfocitos T versus inducción con corticosteroides (CR 0,21; IC del 95%: 0,06 a 0,70; pruebas de baja calidad). Además, la diabetes mellitus ocurrió con menor frecuencia cuando la inducción de anticuerpos específicos contra los linfocitos T se comparó con la inducción con corticosteroides (CR 0,45; IC del 95%: 0,34 a 0,60; pruebas de baja calidad), cuando la inducción con antagonistas receptores de interleucina 2 se comparó con la inducción con corticosteroides (CR 0,45; IC del 95%: 0,35 a 0,61; pruebas de baja calidad) y cuando la inducción con anticuerpos policlonales específicos contra los linfocitos T se comparó con la inducción con corticosteroides (CR 0,12; IC del 95%: 0,02 a 0,95; pruebas de baja calidad). Al aplicar el análisis secuencial de ensayos, se cruzó el límite de vigilancia secuencial del ensayo para el beneficio. No se encontró ninguna diferencia entre subgrupos para el tipo de antagonista receptor de interleucina 2 (basiliximab versus daclizumab). Cuatro ensayos informaron sobre eventos adversos. Sin embargo, no se observaron diferencias entre los grupos del ensayo. Hubo datos limitados disponibles para el metanálisis sobre los eventos adversos específicos de los fármacos como los eventos adversos hematológicos para la globulina antitimocito. No habia datos disponibles sobre la calidad de vida.

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