Azatioprina y 6-mercaptopurina para el mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn inducida mediante cirugía

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La prevención de la recurrencia clínica (reanudación de los síntomas de la enfermedad activa) y la recurrencia endoscópica (signos de inflamación de la mucosa en la revisión con un endoscopio) es el objetivo clave en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Actualmente no hay tratamientos disponibles que eviten la recurrencia en todos los casos y que no tengan efectos secundarios significativos. La finalidad de esta revisión sistemática fue examinar la efectividad y los efectos secundarios de los fármacos análogos de purina (azatioprina y 6-mercaptopurina) utilizados para prevenir la recurrencia en pacientes con enfermedad de Crohn que presentan la remisión inducida mediante cirugía

Esta revisión identificó siete estudios que incluyeron un total de 584 participantes. Un estudio comparó azatioprina con placebo (p.ej. una pastilla de azúcar). Otro estudio comparó 6-mercaptopurina con ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) o placebo. Tres estudios compararon azatioprina con fármacos 5-ASA. Un estudio pequeño comparó azatioprina con 5-ASA y adalimumab (un fármaco biológico que es un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa). Un estudio pequeño comparó azatioprina con infliximab (un fármaco biológico que es un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa). El estudio que comparó azatioprina con infliximab (22 pacientes) halló que los efectos sobre la proporción de pacientes que presentaron una recurrencia clínica o endoscópica fueron inciertos. Un estudio pequeño (33 pacientes) encontró tasas reducidas de recurrencia clínica y endoscópica a favor del adalimumab sobre la azatioprina. No es posible establecer conclusiones sólidas a partir de los dos estudios pequeños que compararon azatioprina con infliximab o adalimumab. El adalimumab puede ser superior a la azatioprina aunque se necesita investigación adicional para confirmar estos resultados. Un análisis agrupado de dos estudios (168 pacientes) indica que los análogos de purina pueden ser superiores al placebo para prevenir la recurrencia clínica en los pacientes con enfermedad de Crohn que presentan la remisión inducida mediante cirugía. Un estudio (87 pacientes) encontró una reducción en las tasas de recurrencia endoscópica a favor de la 6-mercaptopurina sobre el placebo. Un análisis agrupado de cinco estudios (425 pacientes) no encontró diferencias en las tasas de recurrencia clínica entre los análogos de purina y los agentes 5-ASA. Un estudio (35 pacientes) no encontró diferencias en la recurrencia endoscópica a los 12 meses entre la azatioprina y el 5-ASA. Otro estudio (91 pacientes) encontró tasas reducidas de recurrencia endoscópica a los 24 meses a favor de la 6-mercaptopurina sobre los pacientes que recibieron 5-ASA. Los pacientes que recibieron análogos de purina presentaron mayores probabilidades de interrumpir el tratamiento debido a los efectos secundarios que los pacientes que recibieron 5-ASA. Los efectos secundarios informados comúnmente a través de los estudios incluyeron leucopenia (una disminución en el número de leucocitos), artralgia (dolor en las articulaciones), dolor abdominal o intolerancia epigástrica grave, enzimas hepáticas elevadas, náuseas y vómitos, pancreatitis (inflamación del páncreas), anemia (una disminución en el número de eritrocitos), exacerbación (empeoramiento) de la enfermedad de Crohn, nasofaringitis (resfriado común), y flatulencias. Los resultados de esta revisión deben interpretarse con cautela ya que se basan en un reducido número de pacientes y la calidad global de las pruebas de los estudios se calificó como baja o muy baja debido a la falta de precisión de los resultados, la inconsistencia de los resultados entre los estudios y la baja calidad metodológica de algunos estudios. Se justifica la realización de investigación adicional sobre la efectividad y los efectos secundarios de la azatioprina y la 6-mercaptopurina en comparación con otros fármacos en pacientes con remisión de la enfermedad de Crohn inducida mediante cirugía.

Conclusiones de los autores: 

Los análogos de purina pueden ser superiores al placebo para el mantenimiento de la remisión inducida mediante cirugía en los pacientes con EC, aunque estos datos se basan en dos estudios pequeños. Los hallazgos para los resultados de eficacia entre los análogos de purina y los agentes de 5-ASA fueron inciertos. Sin embargo, los pacientes que recibieron análogos de purina presentaron mayores probabilidades de interrumpir el tratamiento debido a los eventos adversos que los pacientes que recibieron 5-ASA. No es posible establecer conclusiones sólidas a partir de los dos estudios pequeños que compararon azatioprina con infliximab o adalimumab. El adalimumab puede ser superior a la azatioprina aunque se necesita investigación adicional para confirmar estos resultados. Se justifica la realización de investigación adicional sobre la eficacia y la seguridad de la azatioprina y la 6-mercaptopurina en comparación con otros fármacos activos en pacientes con remisión de la EC inducida mediante cirugía.

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Antecedentes: 

La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatorio crónico y recidivante. Muchos pacientes no logran alcanzar la remisión con tratamiento médico y requieren intervenciones quirúrgicas. Los análogos de purina se han utilizado para mantener la remisión de la EC inducida mediante cirugía, aunque no se conoce la efectividad de dichos agentes.

Objetivos: 

Los objetivos fueron evaluar la eficacia y la seguridad de los análogos de purina para el mantenimiento de la remisión de la EC inducida mediante cirugía.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos, desde su inicio hasta el 30 de abril 2014: PubMed, MEDLINE, EMBASE, CENTRAL y en el registro especializado de ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Trastornos Funcionales del Intestino (Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Group). También se buscó en las listas de referencias de todos los estudios incluidos y se estableció contacto con fuentes personales y compañías farmacéuticas para identificar estudios adicionales. Las búsquedas no se restringieron por idioma.

Criterios de selección: 

Se consideró la inclusión de los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon análogos de purina con placebo u otra intervención, con una duración del tratamiento de al menos seis meses. Los participantes fueron pacientes de cualquier edad con EC en remisión después de la cirugía.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores evaluaron de forma independiente la elegibilidad de los ensayos y extrajeron los datos. La calidad metodológica se evaluó mediante la herramienta Cochrane de del riesgo de sesgo. Las medidas principales de resultados fueron la recurrencia clínica o endoscópica, como se definieron en los estudios primarios. Los resultados secundarios incluyeron eventos adversos, retiro debido a eventos adversos y eventos adversos graves. Los datos se analizaron en una base de intención de tratar en la que se supuso que los pacientes con resultados finales faltantes habían presentado una recurrencia. Se calculó el cociente de riesgos (CR) y el intervalo de confianza (IC) del 95% correspondiente para los resultados dicotómicos. Las estadísticas de Chi2 e I2 se usaron para evaluar la heterogeneidad. La calidad general de las pruebas que apoyan los resultados primarios y los resultados secundarios seleccionados se evaluaron con los criterios GRADE.

Resultados principales: 

Se incluyeron en la revisión siete ECA (n = 584 pacientes). Tres estudios compararon azatioprina con ácido 5-aminosalicílico (5-ASA). Un estudio pequeño comparó azatioprina con 5-ASA y adalimumab. Un estudio comparó azatioprina con placebo y otro estudio comparó 6-mercaptopurina con 5-ASA y placebo. Un estudio pequeño comparó azatioprina con infliximab. Se consideró que tres estudios presentaron un bajo riesgo de sesgo. Cuatro estudios se consideraron en riesgo alto de sesgo debido al cegamiento. El estudio (n = 22) que comparó azatioprina con infliximab halló que los efectos sobre la proporción de pacientes que presentó una recurrencia clínica (CR 2,00; IC del 95%: 0,21 a 18,98) o endoscópica (CR 4,40; IC del 95%: 0,59 a 3,07) fueron inciertos. Un estudio (n = 33) encontró tasas reducidas de recurrencia clínica (CR 5,18; IC del 95%: 1,35 a 19,83) y endoscópica (CR 10,35; IC del 95%: 1,50 a 71,32) a favor del adalimumab sobre la azatioprina. Un análisis agrupado de dos estudios (n = 168 pacientes) mostró tasas reducidas de recurrencia clínica al año o a los dos años a favor de los análogos de purina sobre el placebo. Cuarenta y ocho por ciento de los pacientes en el grupo de análogos de purina presentaron una recurrencia clínica en comparación con un 63% de los pacientes que recibieron placebo (CR 0,74; IC del 95%: 0,58 a 0,94). Un análisis de GRADE indicó que la calidad general de las pruebas que apoyaban este resultado fue baja debido al riesgo alto de sesgo (en un estudio se realizó un cegamiento simple) y a la cantidad reducida de datos (93 eventos). Un estudio (87 pacientes) encontró una reducción en las tasas de recurrencia endoscópica a favor de la 6-mercaptopurina sobre el placebo. Diecisiete por ciento de los pacientes que recibieron 6-mercaptopurina presentaron una recurrencia endoscópica a los dos años en comparación con un 42% de los pacientes que recibieron placebo (CR 0,40; IC del 95%: 0,19 a 0,83). Un análisis de GRADE indicó que la calidad general de las pruebas que apoyan este resultado fue baja debido a la muy reducida cantidad de datos (25 eventos). Un análisis agrupado de cinco estudios (n = 425 pacientes) no mostró ninguna diferencia en las tasas de recurrencia clínica al año o a los dos años entre los análogos de purina y los agentes de 5-ASA. Sesenta y tres por ciento de los pacientes en el grupo de análogos de purina presentaron una recurrencia clínica en comparación con un 54% de los pacientes que recibieron 5- ASA (CR 1,15; IC del 95%: 0,99 a 1,34). Un análisis de GRADE indicó que la calidad general de las pruebas que apoyaban este resultado fue muy baja debido al riesgo alto de sesgo (dos estudios no enmascarados), la cantidad reducida de datos (249 eventos) y la heterogeneidad moderada (I2 = 45%). No hubo diferencias en la recurrencia endoscópica a los 12 meses entre la azatioprina y el 5-ASA (CR 0,78; IC del 95%: 0,52 a 1,17; 1 estudio, 35 pacientes). Un análisis de GRADE indicó que la calidad general de las pruebas para este resultado fue muy baja debido al riesgo alto de sesgo (estudio abierto) y la muy reducida cantidad de datos (26 eventos). Hubo una reducción de la recurrencia endoscópica a los 24 meses a favor de la 6-mercaptopurina sobre los pacientes que recibieron 5-ASA. El 17% de los pacientes que recibieron 6-mercaptopurina presentaron una recurrencia endoscópica en comparación con un 48% de los pacientes que recibieron 5-ASA (CR 0,36; IC del 95%: 0,18 a 0,72; un estudio, 91 pacientes). Un análisis de GRADE indicó que la calidad general de las pruebas que apoyan este resultado fue baja debido a la muy reducida cantidad de datos (29 eventos). Los eventos adversos que requirieron el retiro fueron más frecuentes en el grupo de análogos de purina en comparación con 5-ASA. Un 20% de los pacientes en el grupo de análogos de purina se retiraron debido a los eventos adversos en comparación con un 10% de los pacientes que recibieron 5-ASA (CR 2,07; IC del 95%: 1,26 a 3,39; cinco estudios, 423 pacientes). Los resultados para los retiros debido a los eventos adversos entre los análogos de purina y el placebo o para otras comparaciones fueron inciertos. Los eventos adversos informados comúnmente a través de todos los estudios incluyeron leucopenia, artralgia, dolor abdominal o intolerancia epigástrica grave, enzimas hepáticas elevadas, náuseas y vómitos, pancreatitis, anemia, exacerbación de la enfermedad de Crohn, nasofaringitis y flatulencias.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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