Aminoadamantanos para la hepatitis crónica C

Antecedentes

El virus de la hepatitis C se transmitido principalmente por el contacto con sangre infectada. La infección por hepatitis crónica C afecta a alrededor del 3% de la población mundial y progresa lentamente. La mayoría de los pacientes se presentan a la consulta sin síntomas, o con síntomas como fatiga o morbilidad (enfermedad) relacionada con el hígado. Con frecuencia, la enfermedad se descubre por casualidad al observar resultados de laboratorio anormales. Entre un 5% y un 40% de todos los pacientes infectados desarrollan daño hepático grave, que puede causar morbilidad grave relacionada con el hígado y con el tiempo la muerte. El tratamiento actual consta de interferón alfa pegilado más ribavirina, y en algunos grupos de pacientes estos dos agentes se administran en combinación con fármacos antivirales como telaprevir o boceprevir. Luego es posible erradicar el virus de la sangre en al menos un 70% de los pacientes con hepatitis crónica C, aunque no se conocen los efectos clínicos.

Preguntas de la revisión y características de los estudios.

Sólo la amantadina se ha probado en ensayos clínicos aleatorios que incluyeron a participantes con hepatitis crónica C. El objetivo principal de estos ensayos fue investigar si la amantadina como tratamiento único o la amantadina en combinación con otro tratamiento antiviral, en comparación con placebo o ninguna intervención (con o sin tratamiento antiviral), podría aumentar la proporción de pacientes que presentan la erradicación del virus de la sangre. Esta revisión evalúa si la amantadina presenta algún efecto beneficioso o perjudicial en los pacientes con hepatitis crónica C. Los resultados primarios fueron la mortalidad por cualquier causa o la morbilidad hepática (resultado combinado) y los eventos adversos. La revisión incluye 41 ensayos clínicos aleatorios con un total de 6193 pacientes.

Resultados clave y calidad de las pruebas

Esta revisión indica que parece no haber beneficios significativos de la amantadina en los pacientes con infección por hepatitis C con respecto a la mortalidad por cualquier causa o la morbilidad relacionada con el hígado. No fue posible evaluar el efecto de la amantadina sobre la calidad de vida debido a la falta de datos de los ensayos. Además, la amantadina no aumentó la proporción de pacientes con una respuesta virológica sostenida que es la eliminación del virus de la sangre seis meses después del tratamiento. Se consideró que todos los ensayos incluidos tenían un alto riesgo de sesgo. En consecuencia, las pruebas de esta revisión no apoyan el uso clínico habitual de amantadina. Hay alguna justificación para la administración de amantadina en los ensayos clínicos aleatorios futuros. No se encontraron ensayos clínicos aleatorios que evaluaran otros aminoadamantanos, por ejemplo la rimantadina.

Conclusiones de los autores: 

Esta revisión sistemática no demuestra efectos significativos de la amantadina sobre el resultado compuesto de la mortalidad por cualquier causa o la morbilidad hepática y sobre los acontecimientos adversos en pacientes con hepatitis C; sin embargo, la duración mediana del ensayo fue de 12 meses, con una mediana de seguimiento de 6 meses, que no es un periodo suficientemente largo para evaluar el resultado compuesto de forma suficiente. En términos generales, no se observa un efecto de la amantadina sobre el fracaso en el logro de una respuesta virológica sostenida. Los análisis de subgrupos demostraron que la combinación de amantadina más interferón alfa y ribavirina parece aumentar el número de pacientes que logran una respuesta virológica sostenida. Este hallazgo puede ser causado tanto por los errores sistemáticos (sesgo) como por el riesgo de errores aleatorios (intervención del azar), aunque también podría ser real. Basado en los resultados de las pruebas generales, parece menos probable que los ensayos futuros que evalúen la amantadina para los pacientes con hepatitis crónica C muestren grandes beneficios. Por lo tanto, probablemente es aconsejable esperar los resultados de los ensayos que evalúan otros fármacos antivirales que actúan de forma directa. A falta de pruebas convincentes del beneficio, la administración de amantadina se justifica en el contexto de ensayos clínicos aleatorios que evalúen los efectos del tratamiento combinado. Se encontró una falta de pruebas sobre otros aminoadamantanos diferentes de la amantadina.

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Antecedentes: 

Alrededor del 3% de la población mundial (aproximadamente 160 millones de personas) están infectados crónicamente con el virus de la hepatitis C. La proporción de personas infectadas que desarrolla síntomas clínicos varía entre el 5% y el 40%. El tratamiento combinado con interferón alfa pegilado más ribavirina erradica el virus de la sangre seis meses después del tratamiento (respuesta virológica sostenida) en aproximadamente entre un 40% y un 80% de los pacientes infectados, según el genotipo viral. Los agentes antivirales nuevos, como boceprevir y telaprevir, en combinación con tratamiento estándar, pueden aumentar la respuesta virológica sostenida en al menos un 70% en los pacientes infectados con genotipo 1. Por lo tanto, hay una necesidad insatisfecha de fármacos que pueden lograr una proporción mayor de respuesta virológica sostenida. Los aminoadamantanos son fármacos antivirales utilizados para el tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica C.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los aminoadamantanos para los pacientes con infección por hepatitis crónica C mediante la realización de una revisión sistemática con metanálisis de los ensayos clínicos aleatorios, así como análisis secuenciales de los ensayos.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas electrónicas en el registro de ensayos controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group) (1996 hasta diciembre 2013), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) 2013, número 11 de 12 (1995 hasta diciembre 2013), MEDLINE (1946 hasta diciembre 2013), EMBASE (1974 hasta diciembre 2013), Science Citation Index EXPANDED (1900 hasta diciembre 2013), en la WHO International Clinical Trials Registry Platform (www.who.int/ictrp), Google Scholar, en Eudrapharm hasta diciembre 2013 y se verificaron las listas de referencias de las publicaciones identificadas.

Criterios de selección: 

Ensayos clínicos aleatorios que evaluaran la administración de aminoadamantanos en pacientes con infección por hepatitis crónica C.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión extrajeron los datos de forma independiente. Los riesgos de errores sistemáticos (“sesgo”) se evaluaron con la herramienta de “Riesgo de sesgo”. Los datos dicotómicos se analizaron con el cociente de riesgos (CR) y los datos continuos con la diferencia de medias (DM) o la diferencia de medias estandarizada (DME), ambos con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se utilizó el análisis secuencial de los ensayos para evaluar el riesgo de errores aleatorios ("intervención del azar"). Se evaluó la calidad mediante el sistema GRADE.

Resultados principales: 

Se incluyeron 41 ensayos clínicos aleatorios con 6193 pacientes con hepatitis C crónica. Todos los ensayos presentaban un riesgo de sesgo elevado. Todos los ensayos incluidos compararon la amantadina versus placebo o ninguna intervención. El tratamiento antiviral estándar fue administrado por igual a los grupos de intervención y de control en 40 ensayos. El tratamiento antiviral estándar, que fue administrado a ambos grupos de intervención, incluyó interferón alfa, interferón alfa más ribavirina e interferón alfa pegilado más ribavirina, según el momento en que se realizó el ensayo.

Se realizó el metanálisis de todos los ensayos juntos, y los resultados generales no demostraron ningún efecto significativo de la amantadina, en comparación con placebo o ninguna intervención, sobre el resultado compuesto de la mortalidad por cualquier causa o la morbilidad relacionada con el hígado (5/2353 [0,2%] versus 6/2264 [0,3%]; CR 0,90; IC del 95%: 0,38 a 2,17; I² = 0%; 32 ensayos; muy baja calidad). Tampoco hubo efectos significativos sobre los acontecimientos adversos (288/2869 [10%] versus 293/2777 [11%]; CR 0,98; IC del 95%: 0,84 a 1,14; I² = 0%; 35 ensayos; calidad moderada). Se realizaron metanálisis tanto de efectos fijos como de efectos aleatorios. La amantadina, en comparación con placebo o ninguna intervención, no influyó significativamente en el número de pacientes que no lograron una respuesta virológica sostenida (1821/2861 [64%] versus 1737/2721 [64%]; CR 0,98; IC del 95%: 0,95 a 1,02; I² = 35%; 35 ensayos; calidad moderada). Sin embargo, en el subgrupo que utilizó interferón más ribavirina, la amantadina disminuyó el número de pacientes que no lograron una respuesta virológica sostenida (422/666 [63%] versus 447/628 [71%]; CR 0,89; IC del 95%: 0,83 a 0,96; I² = 41%; 11 ensayos; baja calidad). Se encontraron resultados similares para el fracaso en el logro de una respuesta virológica al final del tratamiento. La amantadina, comparada con placebo o ninguna intervención, disminuyó significativamente el número de pacientes sin normalización de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) al final del tratamiento (671/1141 [59%] versus 732/1100 [67%]; CR 0,88; IC del 95%: 0,83 a 0,94; I² = 47%; 19 ensayos; baja calidad). La amantadina, comparada con placebo o ninguna intervención, no influyó significativamente en la respuesta bioquímica al final del seguimiento (1133/1896 [60%] versus 1151/1848 [62%]; CR 0,95; IC del 95%: 0,91 a 1,00; I² = 49%; 21 ensayos; baja calidad).

Los efectos beneficiosos observados podrían ser efectos ciertos aunque también podrían deberse tanto a los errores sistemáticos (sesgo) como a los errores aleatorios (intervención del azar). Lo último se debe al hecho de que los análisis secuenciales de los ensayos no pudieron confirmar o refutar los hallazgos. No fue posible realizar los metanálisis para el fracaso de la mejoría histológica o la calidad de vida debido a una falta de datos válidos.

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