¿Los esteroides inhalados aumentan el riesgo de neumonía en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)?

¿Por qué es importante esta pregunta?
Los corticosteroides inhalados (CSI) son fármacos que pueden reducir la aparición exacerbaciones de la EPOC y mejorar la calidad de vida. En la EPOC, los CSI se usan comúnmente junto con beta2-agonistas de acción prolongada (ABAP). Los inhaladores de combinación de CSI y ABAP más comunes incluyen fluticasona y salmeterol, y budesonida y formoterol, aunque el furoato de fluticasona también se usa una vez al día con un ABAP nuevo llamado vilanterol. Muchos estudios han mostrado beneficios de los CSI, aunque los mismos también pueden aumentar el riesgo de neumonía. Además de esta inquietud, la neumonía puede ser difícil de diagnosticar, y la gravedad de la neumonía puede informarse de forma deficiente en los ensayos. Por lo tanto, aunque hay revisiones sobre los esteroides inhalados para la EPOC, se deseó realizar una revisión exclusivamente sobre la neumonía, de manera que las pruebas pudieran analizarse de forma más detallada.

El objetivo general de esta revisión es evaluar el riesgo de neumonía para los pacientes con EPOC que reciben fluticasona o budesonida.

¿Cómo se respondió a la pregunta?
Se realizaron búsquedas de todos los estudios que comparaban budesonida o fluticasona versus un inhalador simulado (placebo), y de todos los estudios que comparaban su uso en combinación con un ABAP (es decir budesonida/formoterol, propinionato de fluticasona/salmeterol y furoato de fluticasona/vilanterol) versus la misma dosis de ABAP solo. Lo anterior permitió evaluar el riesgo del CSI utilizado solo o en combinación con ABAP.

¿Qué se encontró?
Se encontraron 43 estudios con más de 30 000 pacientes con EPOC. Más estudios usaron fluticasona (26 estudios; 21 247 pacientes) que budesonida (17 estudios; 10 150 pacientes). Hubo una proporción mayor de pacientes hombres en los estudios (alrededor del 70%) y la EPOC generalmente se clasificó como grave. La última búsqueda de estudios para incluir en la revisión se realizó en septiembre 2013.

Cada fármaco se comparó con controles y los resultados de los estudios que comparaban CSI versus placebo y una combinación de CSI/ABAP versus ABAP solo se evaluaron por separado. También se realizó una comparación indirecta de budesonida y fluticasona basada en los efectos en comparación con placebo, para explorar si un fármaco era más seguro que el otro.

La fluticasona aumentó las neumonías “graves” (que requieren el ingreso al hospital). Durante el plazo de 18 meses, 18 pacientes más de cada 1000 tratados con fluticasona ingresaron al hospital por neumonía.

La budesonida también aumentó las neumonías que se clasificaron como “graves”. Durante el plazo de nueve meses, se informaron seis ingresos más al hospital por cada 1000 individuos tratados con budesonida. Una dosis inferior de budesonida (320 mcg) se asoció con menos neumonías graves que una dosis mayor (640 mcg).

No se informaron más muertes en general en los grupos de CSI en comparación con los controles, y las muertes relacionadas con la neumonía fueron muy poco comunes para establecer conclusiones.

Al comparar fluticasona y budesonida entre sí, la diferencia entre las mismas no fue lo bastante clara como para decir si una es más segura (para la neumonía, la necesidad de una estancia hospitalaria, los eventos adversos generales y la muerte). El riesgo de eventos de cualquier tipo de neumonía (es decir casos menos graves que podrían ser tratados sin asistir al hospital) fue mayor con fluticasona que con budesonida.

Las pruebas se consideraron de calidad alta o moderada para la mayoría de los resultados. Cuando un resultado se considera de alta calidad, es muy poco probable que la investigación adicional cambie la confianza en el cálculo del efecto, aunque las calificaciones moderadas reflejan algunas dudas en los hallazgos. Los resultados de los estudios de la budesonida en general fueron menos claros debido a que se basaron en menos pacientes, y los estudios fueron más cortos.

Conclusión
La budesonida y la fluticasona, administradas solas o en combinación con ABAP, pueden aumentar las neumonías graves que dan lugar a la hospitalización de los pacientes. No se ha demostrado que ninguna afecte las posibilidades de morir en comparación con ninguna administración de CSI. La comparación de los dos fármacos no reveló ninguna diferencia en las neumonías graves o el riesgo de muerte. La fluticasona se asoció con un riesgo mayor de cualquier tipo de neumonía (es decir casos que podrían ser tratados en la comunidad) que la budesonida, aunque las diferencias potenciales en la definición utilizada por los fabricantes del fármaco respectivo redujo la confianza en este hallazgo. Estas inquietudes deben equilibrarse con los beneficios conocidos de los CSI (p.ej. menos exacerbaciones, mejoría en la función pulmonar y la calidad de vida).

Los investigadores deben seguir siendo conscientes de los riesgos asociados con los CSI y deben asegurarse de que la neumonía se diagnostique de forma adecuada en los estudios.

Conclusiones de los autores: 

La budesonida y la fluticasona, administradas solas o en combinación con un ABAP, se asocian con un aumento del riesgo de eventos adversos graves de neumonía, aunque ninguna afectó significativamente la mortalidad en comparación con los controles. Los problemas de seguridad destacados en esta revisión deben compararse con los datos de cohortes recientes y las pruebas aleatorias establecidas sobre la eficacia con respecto a las exacerbaciones y la calidad de vida. La comparación de los dos fármacos no reveló ninguna diferencia estadísticamente significativa en la neumonía grave, la mortalidad o los eventos adversos graves. La fluticasona se asoció con un aumento del riesgo de cualquier tipo de neumonía comparada con budesonida (es decir menos casos graves tratados en la comunidad), aunque la variación en las definiciones utilizadas por los fabricantes respectivos es un factor de confusión potencial en su comparación.

La investigación primaria debe medir con exactitud los resultados de la neumonía y debe aclarar tanto la definición como el método de diagnóstico utilizado, especialmente para las nuevas formulaciones como el furoato de fluticasona, sobre el cual hay pocas pruebas disponibles actualmente en cuanto al riesgo de neumonía asociado. De igual manera, las revisiones sistemáticas y las cohortes deben considerar la confiabilidad de asignar la “neumonía” como un evento adverso o la causa de la muerte y deben determinar de qué forma lo anterior afecta la aplicabilidad de los hallazgos.

Leer el resumen completo…
Antecedentes: 

Los corticosteroides inhalados (CSI) son fármacos antiinflamatorios que han probado ser beneficiosos para los pacientes en los que se observa el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y que presentan exacerbaciones repetidas. Se usan comúnmente como inhaladores de combinación con 2agonistas beta de acción prolongada (ABAP) para reducir las tasas de exacerbaciones y la mortalidad por cualquier causa y para mejorar la función pulmonar y la calidad de vida. Las combinaciones más frecuentes de CSI y ABAP utilizadas en los inhaladores de combinación son fluticasona y salmeterol, budesonida y formoterol y una nueva formulación de fluticasona en combinación con vilanterol, que actualmente está disponible. Los CSI se han asociado con un aumento del riesgo de neumonía, aunque aún no se conoce la magnitud del riesgo y cómo se compara con diferentes CSI. Las revisiones recientes realizadas para considerar su seguridad no han comparado la seguridad relativa de estos dos fármacos cuando se los utiliza solos o en combinación con ABAP.

Objetivos: 

Evaluar el riesgo de neumonía asociado con la administración de fluticasona y budesonida para la EPOC.

Estrategia de búsqueda (: 

Los ensayos se identificaron en el registro especializado de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group, CAGR), clinicaltrials.gov, listas de referencias de las revisiones sistemáticas existentes y en sitios web de fabricantes. Las búsquedas más recientes se realizaron en septiembre 2013.

Criterios de selección: 

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) de grupos paralelos, de al menos 12 semanas de duración. Los estudios se incluyeron cuando comparaban los CSI budesonida o fluticasona versus placebo, o cualquier CSI en combinación con un ABAP versus el mismo ABAP como monoterapia para los pacientes con EPOC.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión extrajeron de forma independiente las características de los estudios, los datos numéricos y la información del riesgo de sesgo para cada estudio incluido.

Se consideraron las comparaciones directas del CSI versus placebo por separado de las comparaciones de CSI/ABAP versus ABAP para todos los resultados, y las mismas se combinaron con subgrupos cuando no se observó una heterogeneidad importante. Después de evaluar la transitividad, se realizó una comparación indirecta para comparar budesonida versus monoterapia con fluticasona, aunque no fue posible hacer lo mismo para los tratamientos combinados debido a las diferencias sistemáticas entre los grupos de datos de la combinación de budesonida y fluticasona.

De ser apropiado, se exploraron los efectos de la dosis del CSI, la duración del tratamiento con CSI y la gravedad inicial sobre el resultado primario. Los hallazgos de todos los resultados se presentan en las tablas de “Resumen de los hallazgos” mediante el uso de GRADEPro.

Resultados principales: 

Se encontraron 43 estudios que cumplieron con los criterios de inclusión, y se proporcionaron más pruebas sobre la fluticasona (26 estudios; n = 21 247) que sobre la budesonida (17 estudios; n = 10 150). Las pruebas de los estudios de la budesonida fueron más inconsistentes y menos precisas, y los estudios fueron más cortos. Las poblaciones dentro de los estudios más a menudo incluyeron hombres con una media de edad de alrededor de 63, una media de paquetes-años fumados mayor que 40 y un volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) teórico medio menor que 50%.

El número alto o desigual de abandonos se consideró un riesgo alto de sesgo en casi un 40% de los ensayos, aunque las conclusiones para el resultado primario no cambiaron al eliminar los ensayos en riesgo alto de sesgo en un análisis de sensibilidad.

La fluticasona aumentó los eventos adversos graves no mortales de neumonía (que requieren el ingreso al hospital) (odds ratio [OR] 1,78; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,50 a 2,12; 18 más por 1000 tratados durante el plazo de 18 meses; alta calidad) y no hubo pruebas que sugirieran que este resultado se redujo al administrarla en combinación con salmeterol o vilanterol (diferencias de subgrupos: I2 = 0%, valor de p 0,51), o de que las diferencias en la dosis, la duración del ensayo o la gravedad inicial afectaran significativamente el cálculo. La budesonida también aumentó los eventos adversos graves no mortales de neumonía en comparación con placebo, aunque el efecto fue menos preciso y se basó en los ensayos más cortos (OR 1,62; IC del 95%: 1,00 a 2,62; seis más por 1000 tratados durante nueve meses; calidad moderada). Alguna de la variación en los datos de la budesonida podría ser explicada por una diferencia significativa entre las dos dosis utilizadas comúnmente: la dosis de 640 mcg se asoció con un efecto más grande que la de 320 mcg en relación con el placebo (diferencias de subgrupos: I2 = 74%, valor de p 0,05).

Una comparación indirecta de la budesonida versus monoterapia con fluticasona no reveló ninguna diferencia significativa en lo que se refiere a los eventos adversos graves (relacionados con la neumonía o por cualquier causa) o la mortalidad. El riesgo de cualquier evento de neumonía (es decir casos menos graves tratados en la comunidad) fue mayor con fluticasona que con budesonida (OR 1,86; IC del 95%: 1,04 a 3,34); ésta fue la única diferencia significativa informada entre los dos fármacos. Sin embargo, este hallazgo debe interpretarse con cuidado debido a las posibles diferencias en la asignación del diagnóstico de neumonía, y debido a que ningún ensayo comparó directamente los dos fármacos.

No se observó ninguna diferencia significativa en las tasas de mortalidad global entre cualquiera de los esteroides inhalados y las intervenciones de control (ambas pruebas de alta calidad), y las muertes relacionadas con la neumonía fueron muy poco comunes para permitir establecer conclusiones.

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