Apoyo de la fase luteínica en los ciclos de reproducción asistida

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El ciclo menstrual de una mujer consiste en diferentes fases. Después de la ovulación comienza la fase luteínica, que dura hasta la próxima menstruación. Se le llama así debido al cuerpo lúteo, o cuerpo amarillo. El mismo está formado por los remanentes del óvulo expulsado del ovario y produce diferentes hormonas incluida la progesterona. La progesterona estimula la proliferación del recubrimiento del útero y lo prepara para la implantación.

Cuando se utilizan la fertilización in vitro (FIV) y la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (IICE) para el tratamiento de subfertilidad, la fertilización tiene lugar fuera el cuerpo humano. El protocolo estándar es obtener tantos óvulos como sea posible. La hipófisis de la mujer se desensibiliza, lo que permite estimular los ovarios. A este proceso se le llama hiperestimulación ovárica controlada. Así se producen óvulos más maduros, lo que aumenta las probabilidades de una fertilización exitosa. Esta hiperestimulación causa un defecto de la fase luteínica, lo que significa que los múltiples cuerpos amarillos no pueden producir suficiente progesterona.

Como un nivel de progesterona bajo puede disminuir las probabilidades de implantación, es necesario apoyar la fase luteínica. Lo anterior puede incluir el uso de progesterona oral, vaginal o intramuscular, gonadotrofina coriónica humana (hCG) (que estimula la producción de progesterona) o de agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH). Los agonistas de GnRH estimulan la producción de GnRH, una hormona responsable de la producción de hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) que desencadenan la ovulación y desarrollan el cuerpo lúteo. Se considera que los agonistas de GnRH restauran los niveles de LH y apoyan la fase luteínica de forma natural.

Se han investigado diferentes intervenciones, dosis y vías de administración para el apoyo de la fase luteínica. Se hicieron seis comparaciones diferentes, con un promedio de seis estudios para cada comparación. Se encontraron seis resultados estadísticamente significativos. La progesterona fue más eficaz que placebo para los nacidos vivos y el embarazo clínico. Hay dos formas diferentes de progesterona, micronizada (natural) y sintética. Cuando se compararon, los resultados favorecieron la progesterona sintética. Cuando se comparó progesterona con progesterona + una dosis única de agonista de GnRH, los resultados favorecieron al agregado de agonista de GnRH para los nacidos vivos y el embarazo clínico. En la comparación progesterona con progesterona + dosis múltiples de agonista de GnRH los resultados nuevamente favorecieron el agregado de agonista de GnRH. También se encontró que el uso de hCG se vinculó con un riesgo significativamente mayor de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO), un efecto secundario.

Debido a que el número de estudios en cada comparación fue escaso, no hubo demasiada certeza acerca de los resultados. Esta incertidumbre aumentó por la metodología poco clara y el alto riesgo de sesgo de la mayoría de los estudios incluidos.

Conclusiones de los autores: 

Esta revisión mostró un efecto significativo a favor de la progesterona para el apoyo de la fase luteínica que favoreció a la progesterona sintética sobre la progesterona micronizada. En general el agregado de otras sustancias como estrógeno o hCG no pareció mejorar los resultados. Tampoco se encontraron pruebas que favorecieran una vía o duración específicas de la administración de progesterona. Se encontró que hCG, o hCG más progesterona, se asociaron con un riesgo mayor de SHEO. Por lo tanto, se debe evitar el uso de hCG. Hubo resultados significativos que mostraron un beneficio del agregado de agonista de GnRH a la progesterona para las medidas de resultado de nacidos vivos, embarazo clínico y embarazo en curso. Hasta ahora la progesterona parece ser la mejor opción como apoyo de la fase luteínica, con mejores resultados de embarazo cuando se utiliza la progesterona sintética.

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Antecedentes: 

La progesterona prepara el endometrio para el embarazo mediante la estimulación de la proliferación en respuesta a la gonadotrofina coriónica humana (hCG) producida por el cuerpo lúteo. Lo anterior ocurre en la fase luteínica del ciclo menstrual. En las técnicas de reproducción asistida (TRA) los niveles de progesterona o hCG, o ambos, son bajos y el proceso natural no es suficiente, de manera que la fase luteínica es apoyada con progesterona, hCG o agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH). El apoyo de la fase luteínica mejora la tasa de implantación y, por lo tanto, las tasas de embarazo, pero el método ideal todavía no está claro. Ésta es una actualización de una revisión Cochrane publicada en 2004 (Daya 2004).

Objetivos: 

Determinar la eficacia y la seguridad relativas de los métodos de apoyo de la fase luteínica en mujeres con subfertilidad a las que se les realizan tecnologías de reproducción asistida.

Estrategia de búsqueda (: 

Se buscó en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) (Cochrane Central Register of Controlled Trials), MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL, la Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), LILACS, resúmenes de congresos en la ISI Web of Knowledge, OpenSigle para la literatura gris de Europa y ensayos clínicos en curso registrados en línea. La última búsqueda se realizó en febrero 2011.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados con asignación aleatoria de apoyo de la fase luteínica en las TRA que investigan la administración de progesterona, hCG o agonistas de GnRH en ciclos de fertilización in vitro (FIV) o inyección intracitoplasmática de espermatozoides (IICE). Se excluyeron los ensayos con asignación cuasialeatoria y ensayos que utilizaron ciclos con transferencias de ovocitos congelados o ciclos con donantes de ovocitos.

Obtención y análisis de los datos: 

Los datos se extrajeron por mujer y tres revisores evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo. Se estableció contacto con los autores originales cuando faltaban datos o el riesgo de sesgo era incierto. Todos los datos se introdujeron en seis comparaciones diferentes. Se calculó el odds ratio de Peto (OR de Peto) para cada comparación.

Resultados principales: 

Se incluyeron 69 estudios con un total de 16 327 mujeres. La mayoría de los estudios se consideró con riesgo de sesgo incierto, lo que se interpretó como alto riesgo de sesgo. Debido al gran número de comparaciones diferentes el número promedio de estudios incluidos en una comparación única fue sólo 1,5 para los nacidos vivos y 6,1 para el embarazo clínico.

Cinco estudios (746 mujeres) compararon hCG versus placebo o ningún tratamiento. No hubo pruebas de diferencias entre hCG y placebo o ningún tratamiento excepto para el embarazo en curso: OR de Peto 1,75 (IC del 95%: 1,09 a 2,81), lo que indica un beneficio de la hCG. Hubo un riesgo significativamente mayor de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) cuando se utilizó hCG (OR de Peto 3,62; IC del 95%: 1,85 a 7,06).

Hubo ocho estudios (875 mujeres) en la segunda comparación, progesterona versus placebo o ningún tratamiento. Los resultados indicaron un efecto significativo a favor de la progesterona para la tasa de nacidos vivos (OR de Peto 2,95; IC del 95%: 1,02 a 8,56) según un estudio. Para el embarazo clínico los resultados también indicaron un resultado significativo a favor de la progesterona (OR de Peto 1,83; IC del 95%: 1,29 a 2,61) según siete estudios. Para las otras medidas de resultado no hubo diferencias en el efecto.

La tercera comparación (15 estudios, 2 117 mujeres) investigó regímenes con progesterona versus hCG. Los regímenes con hCG se subagruparon en las comparaciones de progesterona versus hCG y progesterona versus progesterona + hCG. Los resultados no indicaron una diferencia del efecto entre las intervenciones, excepto para el SHEO. El análisis de subgrupos de la progesterona versus progesterona + hCG mostró un beneficio significativo de la progesterona (OR de Peto 0,45; IC del 95%: 0,26 a 0,79).

La cuarta comparación (nueve estudios, 1 571 mujeres) comparó progesterona versus progesterona + estrógeno. Los resultados se subagruparon según la vía de administración. Los resultados de la tasa de embarazo clínico en el subgrupo progesterona versus progesterona + estrógeno transdérmico indicó un beneficio significativo de progesterona + estrógeno. No hubo pruebas de diferencias en el efecto para otras medidas de resultado.

Seis estudios (1 646 mujeres) investigaron progesterona versus progesterona + agonista de GnRH. Los estudios se subagruparon para dosis única del agonista de GnRH y dosis múltiples del agonista de GnRH. Para las tasas de nacidos vivos, embarazo clínico y embarazo en curso los resultados indicaron un efecto significativo a favor de progesterona + agonista de GnRH. El OR de Peto para la tasa de nacidos vivos fue 2,44 (IC del 95%: 1,62 a 3,67), para la tasa de embarazo clínico fue 1,36 (IC del 95%: 1,11 a 1,66) y para la tasa de embarazo en curso fue 1,31 (IC del 95%: 1,03 a 1,67). Los resultados para el aborto espontáneo y el embarazo múltiple no indicaron una diferencia en el efecto.

La última comparación (32 estudios, 9 839 mujeres) investigó regímenes diferentes de progesterona: administración intramuscular versus oral, administración intramuscular versus vaginal o rectal, administración vaginal o rectal versus oral, administración de progesterona vaginal a dosis baja versus vaginal a dosis alta, protocolo corto versus protocolo largo y la progesterona micronizada versus progesterona sintética. Los resultados principales de esta comparación no indicaron una diferencia del efecto, excepto en algunos análisis de subgrupos. Para la medida de resultado de embarazo clínico, el análisis de subgrupos de progesterona micronizada versus progesterona sintética mostró un beneficio significativo de la progesterona sintética (OR de Peto 0,79; IC del 95%: 0,65 a 0,96). Para la medida de resultado de embarazo múltiple el análisis de subgrupos de progesterona intramuscular versus progesterona oral indicó un beneficio significativo de la progesterona oral (OR de Peto 4,39; IC del 95%: 1,28 a 15,01).

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